- Сообщения
- 63
- Реакции
- 10
Активная модуляция Гипотоламо Гипофиз Тестикулярной Цепи во время стероидного курса
о том, как избежать атрофии гипофиза и достичь быстрого восстановления после курса ААС
После курсовая терапия – это ключевой компонент стероидного курса, поскольку подавление Гипоталамо Гипофиз Тестикулярной Цепи (ГГТЦ) (Hypothalamus, Pituitary, TesticularAxis (HPTA) не возможно избежать для тех, кто использует стероиды. Основная идея этой статьи в том, чтобы проанализировать возможности для предотвращения и лимитирования подавления ГГТЦ в течение стероидного курса. Более детально мы рассмотрим, как предотвратить подавление экспрессии эндогенного тестостерона и как активно модулировать Гипотоламо Гипофиз пульсовый генератор в течение стероидного курса. Такой подход даст возможность к быстрому и здоровому восстановлению после курса ААС.
В настоящее время идея после курсовой терапии заключается в стимулировании производства эндогенного тестостерона с помощью гонадотропина. Более активный подход заключатся в применении гонадотропина в течение всего курса ААС это позволяет предотвратить атрофию яичек и более быстро запустить их в работу после окончания курса ААС. Недостаток такого подхода заключается в том, что сохраняется подавление работы гипоталамуса и гипофиза. ГГТЦ находится в состоянии постоянного биологического контроля за уровнем андрогенов и эстрогенов, и эта система оказывается подавленной и деградирует во время приема экзогенных андрогенов. Тем не менее существует возможность избежать подавление работы гипоталамуса и гипофиза. Прежде чем мы погрузимся в детальное рассмотрение этого вопроса давайте, восстановим то, что мы знаем о ГГТЦ и как она регулирует ААС.
ГГТЦ - основы
Когда гипоталамус обнаруживает низкий уровень гормонов, он синтезирует гонадотропин-релизинг-гормон (ГнРГ). Затем ГнРГ совершает короткое путешествие в близлежащий гипофиз и стимулирует гонадотропные рецепторы. В результате гипофиз секретирует гонадотропины, лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормона (ФСГ). Эти гонадотропины затем совершают путешествие в яички и активируют соответствующие им Лейдинг и Сертоли клетки. ЛГ инициирует производство тестостерона через рецептор на Лейдинг клетках (стероидогенезис), а ФСГ инициирует производство спермы через рецепторы на клетках Сертоли (сперматогенезис).
Гонадотропин-релизинг-гормон (ГнРГ) первичный сигнал в цепи синтеза тестостерона, поэтому он требует более детального рассмотрения еще и потому что это самый первый гормон, который, оказывается полностью блокирован, одной единственной инъекцией ААС. ГнРГ вырабатывается гипоталамусом и затем попадает в антериор гипофиз через портальную циркуляцию гипоталамуса. ГнРГ стимулирует выработку гонадотропинов и как следствие синтез тестостерона, кроме этого он регулирует пролиферацию и апоптозис клеток гипофиза, а так же стимулирует выработку других гормонов гипофиза, таких как пролактин. Отсутствие ГнРГ в течение стероидного курса ведет к неизбежной атрофии гипофиза. ГнРГ секретируется пульсами, есть тестостерон нет пульса, нет тестостерона есть пульс. Регуляция секреции ГнРГ имеет не геномную природу, и осуществляется через нейрональную сеть гипоталамуса, клетки гипоталамуса секретирующие ГнРГ не имеют АР или ЭР рецепторов.
Когда стероидные гормоны в высокой концентрации они заставляют гипоталамус сократить секрецию ГнРГ, что в свою очередь ведет к сокращению производства ЛГ и ФСГ гипофизом. (1) В результате яички не получают сигнала и производство собственных гормонов прекращается. Такого рода включение и выключение происходит ежедневно, повышение уровня гонадотропинов вызывает секрецию тестостерона и повышение уровня тестостерона вызывает понижение секреции гонадотропинов ЛГ и ФСГ до тех пор пока уровень тестостерона не понизится совсем, что приведет к производству новой порции ЛГ и ФСГ. Таким образом мы имеем систему регулирования пульсирующего типа. Проблема с большинством стероидов состоит в том что уровень гормона остается хронически высоким (24/7) и это предотвращает производство ЛГ и ФСГ, таким образом оставляя гипофиз и яички в дорматном состоянии до тех пока продолжается применение ААС.
Применение в маленьких дозах хорионического гандропина во время стероидного курса будет симулировать присутствие ЛГ и предотвратит яички от атрофии. Этого можно достичь с помощью 250 ед гонадотропина два раза в неделю в течении всего стероидного курса. В то же самое время это никак не повлияет на атрофию гипофиза. Не стоит забывать, что гипофиз так же как и яички повержен деградации и атрофии. Это происходит когда гипоталамус прекращает секретировать ГнРГ во время стероидного курса. Как следствие пониженной стимуляции, клетки гипофиза сокращают количество рецепторов к ГнРГ. В то же самое время сокращается общее количество гипофиза из-за отсутствия пролифирирующей стимуляции от ГнРГ. Экспрессия гена ГнРГ рецептора понижается с каждой неделей в течении стероидного курса и гипофиз становится все менее чувствителен к ГнРГ. (11)
Атрофия гипофиза это своего рода аналог атрофии яичек при отсутствии стимуляции гонадотропинами ЛГ и ФСГ. Понижение концентрации рецепторов в яичках и гипофизе происходит как в случае недостаточной стимуляции так и в случае избыточной стимуляции, так высокие дозы гонадотропина приводят к сокращению концентрации рецепторов на лейдинг и сертоли клетках в яичках. В свою очередь избыточная стимуляция с ГнРГ приводит к понижению концентрации рецепторов на клетках гипофиза. (12,13)
Важный момент здесь заключается в том, что стимуляция необходимая для сохранения чувствительности и функции должна быть очень слабой. Вот почему доза в 250 ед гонадотропина два раза в неделю в течении курса, вполне достаточна для предотвращения атрофии яичек, а более высокая доза может привести к понижению концентрации ЛГ рецепторов, и как следствие понижении чувствительности к гонадотропину.
Подавление функции и чувствительности гипофиза это причина того, что даже несмотря на применение испытанных протоколов с применением гандотропина и кломифена/тамоксифена не удается достичь полного и быстрого восстановления после стероидного курса.
Таким образом, вопрос в том, как мы можем предотвратить подавление гипофиза или еще лучше гипоталамуса.
Рассмотрим поближе
Как мы уже рассмотрели ААС блокируют синтез гипоталамусом гонадотропин-релизинг-гормон (ГнРГ). Это естественный путь обратной регуляции. Нужно сказать, что существует так же другой механизм с помощью которого ААС блокирую гонадотропины ЛГ и ФСГ. ААС могут оказывать прямое подавляющее действие на ГнРГ рецепторы гипофиза. (35,3 В то же время известно, что те, ААС которые активируют только андроген рецептор не оказывают негативного влияния на функцию гипоталамуса и его чувствительность. (34,37,39)
Это объясняет тот факт, что не аромитизируемые стероиды, такие как Примоболан, Провирон или Дростанолон не являются такими сильными супрессорами как ароматизируемые стероиды такие как тестостерон или метандростенолон. Доказано что эстрадиол примерно в 200 раз более супрессив, чем тестостерон в молярном выражении. (37) и использование анастразола в огромной степени снижает подавляющее действие тестостерона на синтез ГнРГ и ЛГ.(42)
Подавление гипофиза и гипоталамуса еще один очевидный (кроме гайнекомастии) недостаток ароматизируемых стероидов. Так или иначе, используя ингибиторы энзима ароматазы или другие анти эстрогены можно лимитировать подавление эндогенного тестостерона, но это решает только половину проблемы.
Когда вопрос встает о подавление стероидами гипоталамуса, что является основами эндокринологии, проблема становится еще более сложной. Дело в том, что не существует такого простого переключателя по типу включил-выключил гипоталамус.
Более того, андроген рецептор (АР) и эстроген рецептор (ЭР) не оказывают прямого воздействия на нейроны гипоталамуса секретирующие ГнРГ. (2-6)
И как следствие ААС не оказывают прямого воздействия ни подавляющего, ни стимулирующего на секрецию ГнРГ.(7) Ф. Дж. Хайс (F J Hayes) доказал что нейроны экспрессирующие эстроген рецептор действуют как посредники в не геномной регуляции секреции ГнРГ под воздействием эстрогенов. А нейроны секретирующие ГнРГ не имеют АР, ЭР рецепторов вообще.
Гипоталамус имеет сеть нейрональных посредников чувствительных к стероидным гормонам, которые оказывают ингибирующий эффект на секрецию ГнРГ. Более детально – это можно обозначить как действие, активируемых стероидными гормонами, нейро активных пептидов и катехоламинов дающих команду «ингибировать» ГнРГ нейронам. (16) Эта группа первичных нейро активных сигнальных пептидов известна как эндогенные опиоидные пептиды (ЭОП). (7,16) Группа ЭОП включает в себя три главных пептида – бета эндорфин (b-endorphin), дайнорфин (dynorphin) и энкефалин (enkephalin), которые воздействуют на соответствующие им рецепторы ю-опиоид, к-опиоид и с-опиоид. (8-10) По сравнению с другими ЭОП бета-эндорфин оказывает наибольшее влияние на секрецию ГнРГ, действуя через ю-опиоидный рецептор. По этой причине бета-эндорфин и будет центром внимания не смотря на то, что существуют и другие медиаторы супрессорыГнРГ.
Когда стероидые гормоны достигают порта гипоталамуса, они активируют ЭПО, которые подавляют секрецию ГнРГ. Мы знаем, что стероидные гормоны должны сообщаться с этими опиоидными рецепторами, поскольку ГнРГ нейроны не имеют АР и ЭР рецепторов. Наиболее интересный факт здесь в том, что ингибирование ГнРГ нейронов может быть перехвачено с помощью использования антагонистов ю-опиоидного рецептора, таких как налоксон или его оральные аналоги налтрексон и нилмифен
Поскольку именно этот рецептор играет главную роль в ингибировании секреции ГнРГ, блокируя ю-опиодный рецептор мы получаем возможность контролировать самую первую ступень в цепи ингибирования секреции эндогенно тестостерона.
Подведем итоги; стимулирующая цепь: гипоталамус секретирует ГнРГ, ГнРГ активирует секрецию ЛГ и ФСГ в гипофизе, ЛГ активирует секрецию тестостерона. Ингибирующая последовательность: стероидные гормоны достигают гипоталамус, активируют ю-опиодный рецептор, ингибируют секрецию ГнРГ, нет ГнРГ, нет ЛГ и ФСГ, нет и тестостерона. Отметим, что это не единственный путь ингибирования, но самый существенный.
Блокируя ю-опиоидный рецептор мы предотвращаем активацию этого рецептора, секрецию бета эндорфина и как следствие подавление секреции ГнРГ. Важно то, что антагонисты опиоидного рецептора такие как налоксон, способствуют тому, что пульсы ГнРГ продолжают секретироваться как если бы никаких экзогенных стероидов в системе не было. (17) Налоксон и подобные ему ю-опиоид антагонисты доказали свою эффективность в предотвращении супрессивного эффекта от тестостерона, DHT, и эстрогенов и на людих и на животных (18-25). Так же есть свидетельства того, что эти препараты могут повышать чувствительность гипофиза к ГнРГ. (26,29)
U-опиоидные антагонисты такие как налоксон используются при лечении опиоидной зависимости, не только для того чтобы контролировать «наркотическую ломку», но и для того чтобы восстановить подавленную эндокринную систему. (28,29). Известно что сильные опиоидные наркотики такие как морфин, кокаин, героин а так же алкоголь подавляют ГнРГ и как следствие ЛГ и ФСГ. Подавление ГнРГопиоидами осуществляется через то же самый ЭОП сигнальный механизм, который имеет место при подавлении ГнРГ стероидами. (33) Было показано что налтрексон и налоксон могут восстанавливать уровень ЛГ и тестостерона у алкоголиков и наркоманов. (28,29) Также налтрексон используется для лечения мужской импотенции и дисфункции эрекции. (30,31)
Налтрескон наиболее широко распространенный опиоидный антагонист выпускается в форме таблеток по 50 мг. Эффективная доза налтрексона для мужчины весом в 100 кг будет 100 мг. В то же самое время доза 50 мг может иметь то же самый эффект. Нет смыла увеличивать дозу поскольку это не даст никакого повышения эффективности. Поскольку даже незначительное повышение секреции ГнРГ и ЛГ достаточно для предотвращения атрофии яичек и гипофиза, эффективным и достаточным будет протокол приема налтрексона один раз в каждые три дня. Так же было доказано, что прием 50 мг налтрексона два раза в неделю может иметь то же эффект.
Предосторожности: опиоидные антагонисты упомянутые в этой статье признаны безопасными и не токсичными в рекомендованной дозе. Было отмечено, что налтрексон может вызывать повышенную секрецию энзимов печени. При дозе в 50 мг два три раза в неделю в течении 8-16 недель какие-то проблемы с печенью очень мало вероятны.
Насколько эффективеннатрексон как средство для предотвращения подавления ГГТЦ относительно общей дозы стероидов в неделю. При следовании протоколу приема налтрексона 50-100 мг раз в три дня и общем количестве стероидов в неделю равному 1 грамму или более, не стоит ожидать, что налтрексон обеспечит полную защиту от подавляющего действия стероидов на ГГТЦ. В то же самое время такой протокол сделает возможным полное восстановление работы ГГТЦ в течении нескольких дней после вывода экзогенные стероидов из системы. Без использования налтрексона на восстановление после длительного стероидного курса в 12-16 недель могут потребоваться месяцы, даже не смотря на применение таких препаратов как гонадотропин и тамоксифен/кломифен.
Несколько соображений по выбору стероидов и построению стероидного курса.
Стероиды с прогестиновым действием такие как нандролон и тренболон имеют аффинити не только к АР рецептору но и рецептору прогестерона (ПР) и так же оказывают прямое подавляющее действие на чувствительность гипоталамуса (36) подобно эстрогенам. При применении эти препаратов нужно учитывать, что ни опиоид антагонист налтрексон, ни анти ароматазыанастрозол/летрозол, не смогут предотвратить подавление через ПР рецептор. Если идея заключается в том, чтобы иметь быстрое восстановлении после курса, то лучше не использовать нандролон и тренболон.
Как мы отмечали раннее эстрогены имеют гораздо большее подавляющее действие на секрецию ЛГ, поскольку они способны подавлять одновременно и гипоталамус и гипофиз.использование ароматаза ингибиторов анастрозол или летрозол особенно при дозе ААС 1 грамм и более в неделю в высшей степени благоприятно. В противном случае повышение уровня эстрогенов приведет избыточной активации ЭР в гипоталамусе и понижению чувствительности гонадропин секретирующих клеток гипофиза. Определение точной дозировки ароматаза ингибиторов очень важно. Считается, что анастразол подавляет 50% от производства эстрогенов при дозе 1 мг в день, в то время как летрозол при дозе 1 мг в день будет подавлять 60% от производства эстрогенов в день. Эти средние значения основаны на информации из объеденных исследований. Примерно такая же эффективность анастрозола и летрозол сохраняется при приеме 1 мг 2-3 раза в неделю. Поскольку при приеме таких высокоэффективных ароматаза ингибиторов имеется опасность остаться совсем без эстрогенов, очень важно определить для себя индивидуальный минимум этих препаратов в зависимости от общей дозы ААС. Возможно так же использование такого препарата как метронидазол, метронидазол относится к тому же классу препаратов, что и анастразол и летрозол и стоит раз в 100 дешевле. Естественно это намного менее эффективный ароматаза ингибитор, и поэтому намного более безопасный препарат. По личному опыту могу сказать, что метронидозол начинает действовать как анти ароматаза при 400 мг в день.
Вывод
Применение опиоидного антагониста налтрексона вместе с ароматаза ингибиторами типа анастрозол, помогает избежать подавления цепи гипоталаму гипофиз яички и атрофии гипофиза и яичек при длительном применении высоких доз ААС. Поэтому налтрексон можно считать серьезным препаратом, для тех, кому нужны длительные эффективные стероидные курсы.
о том, как избежать атрофии гипофиза и достичь быстрого восстановления после курса ААС
После курсовая терапия – это ключевой компонент стероидного курса, поскольку подавление Гипоталамо Гипофиз Тестикулярной Цепи (ГГТЦ) (Hypothalamus, Pituitary, TesticularAxis (HPTA) не возможно избежать для тех, кто использует стероиды. Основная идея этой статьи в том, чтобы проанализировать возможности для предотвращения и лимитирования подавления ГГТЦ в течение стероидного курса. Более детально мы рассмотрим, как предотвратить подавление экспрессии эндогенного тестостерона и как активно модулировать Гипотоламо Гипофиз пульсовый генератор в течение стероидного курса. Такой подход даст возможность к быстрому и здоровому восстановлению после курса ААС.
В настоящее время идея после курсовой терапии заключается в стимулировании производства эндогенного тестостерона с помощью гонадотропина. Более активный подход заключатся в применении гонадотропина в течение всего курса ААС это позволяет предотвратить атрофию яичек и более быстро запустить их в работу после окончания курса ААС. Недостаток такого подхода заключается в том, что сохраняется подавление работы гипоталамуса и гипофиза. ГГТЦ находится в состоянии постоянного биологического контроля за уровнем андрогенов и эстрогенов, и эта система оказывается подавленной и деградирует во время приема экзогенных андрогенов. Тем не менее существует возможность избежать подавление работы гипоталамуса и гипофиза. Прежде чем мы погрузимся в детальное рассмотрение этого вопроса давайте, восстановим то, что мы знаем о ГГТЦ и как она регулирует ААС.
ГГТЦ - основы
Когда гипоталамус обнаруживает низкий уровень гормонов, он синтезирует гонадотропин-релизинг-гормон (ГнРГ). Затем ГнРГ совершает короткое путешествие в близлежащий гипофиз и стимулирует гонадотропные рецепторы. В результате гипофиз секретирует гонадотропины, лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормона (ФСГ). Эти гонадотропины затем совершают путешествие в яички и активируют соответствующие им Лейдинг и Сертоли клетки. ЛГ инициирует производство тестостерона через рецептор на Лейдинг клетках (стероидогенезис), а ФСГ инициирует производство спермы через рецепторы на клетках Сертоли (сперматогенезис).
Гонадотропин-релизинг-гормон (ГнРГ) первичный сигнал в цепи синтеза тестостерона, поэтому он требует более детального рассмотрения еще и потому что это самый первый гормон, который, оказывается полностью блокирован, одной единственной инъекцией ААС. ГнРГ вырабатывается гипоталамусом и затем попадает в антериор гипофиз через портальную циркуляцию гипоталамуса. ГнРГ стимулирует выработку гонадотропинов и как следствие синтез тестостерона, кроме этого он регулирует пролиферацию и апоптозис клеток гипофиза, а так же стимулирует выработку других гормонов гипофиза, таких как пролактин. Отсутствие ГнРГ в течение стероидного курса ведет к неизбежной атрофии гипофиза. ГнРГ секретируется пульсами, есть тестостерон нет пульса, нет тестостерона есть пульс. Регуляция секреции ГнРГ имеет не геномную природу, и осуществляется через нейрональную сеть гипоталамуса, клетки гипоталамуса секретирующие ГнРГ не имеют АР или ЭР рецепторов.
Когда стероидные гормоны в высокой концентрации они заставляют гипоталамус сократить секрецию ГнРГ, что в свою очередь ведет к сокращению производства ЛГ и ФСГ гипофизом. (1) В результате яички не получают сигнала и производство собственных гормонов прекращается. Такого рода включение и выключение происходит ежедневно, повышение уровня гонадотропинов вызывает секрецию тестостерона и повышение уровня тестостерона вызывает понижение секреции гонадотропинов ЛГ и ФСГ до тех пор пока уровень тестостерона не понизится совсем, что приведет к производству новой порции ЛГ и ФСГ. Таким образом мы имеем систему регулирования пульсирующего типа. Проблема с большинством стероидов состоит в том что уровень гормона остается хронически высоким (24/7) и это предотвращает производство ЛГ и ФСГ, таким образом оставляя гипофиз и яички в дорматном состоянии до тех пока продолжается применение ААС.
Применение в маленьких дозах хорионического гандропина во время стероидного курса будет симулировать присутствие ЛГ и предотвратит яички от атрофии. Этого можно достичь с помощью 250 ед гонадотропина два раза в неделю в течении всего стероидного курса. В то же самое время это никак не повлияет на атрофию гипофиза. Не стоит забывать, что гипофиз так же как и яички повержен деградации и атрофии. Это происходит когда гипоталамус прекращает секретировать ГнРГ во время стероидного курса. Как следствие пониженной стимуляции, клетки гипофиза сокращают количество рецепторов к ГнРГ. В то же самое время сокращается общее количество гипофиза из-за отсутствия пролифирирующей стимуляции от ГнРГ. Экспрессия гена ГнРГ рецептора понижается с каждой неделей в течении стероидного курса и гипофиз становится все менее чувствителен к ГнРГ. (11)
Атрофия гипофиза это своего рода аналог атрофии яичек при отсутствии стимуляции гонадотропинами ЛГ и ФСГ. Понижение концентрации рецепторов в яичках и гипофизе происходит как в случае недостаточной стимуляции так и в случае избыточной стимуляции, так высокие дозы гонадотропина приводят к сокращению концентрации рецепторов на лейдинг и сертоли клетках в яичках. В свою очередь избыточная стимуляция с ГнРГ приводит к понижению концентрации рецепторов на клетках гипофиза. (12,13)
Важный момент здесь заключается в том, что стимуляция необходимая для сохранения чувствительности и функции должна быть очень слабой. Вот почему доза в 250 ед гонадотропина два раза в неделю в течении курса, вполне достаточна для предотвращения атрофии яичек, а более высокая доза может привести к понижению концентрации ЛГ рецепторов, и как следствие понижении чувствительности к гонадотропину.
Подавление функции и чувствительности гипофиза это причина того, что даже несмотря на применение испытанных протоколов с применением гандотропина и кломифена/тамоксифена не удается достичь полного и быстрого восстановления после стероидного курса.
Таким образом, вопрос в том, как мы можем предотвратить подавление гипофиза или еще лучше гипоталамуса.
Рассмотрим поближе
Как мы уже рассмотрели ААС блокируют синтез гипоталамусом гонадотропин-релизинг-гормон (ГнРГ). Это естественный путь обратной регуляции. Нужно сказать, что существует так же другой механизм с помощью которого ААС блокирую гонадотропины ЛГ и ФСГ. ААС могут оказывать прямое подавляющее действие на ГнРГ рецепторы гипофиза. (35,3 В то же время известно, что те, ААС которые активируют только андроген рецептор не оказывают негативного влияния на функцию гипоталамуса и его чувствительность. (34,37,39)
Это объясняет тот факт, что не аромитизируемые стероиды, такие как Примоболан, Провирон или Дростанолон не являются такими сильными супрессорами как ароматизируемые стероиды такие как тестостерон или метандростенолон. Доказано что эстрадиол примерно в 200 раз более супрессив, чем тестостерон в молярном выражении. (37) и использование анастразола в огромной степени снижает подавляющее действие тестостерона на синтез ГнРГ и ЛГ.(42)
Подавление гипофиза и гипоталамуса еще один очевидный (кроме гайнекомастии) недостаток ароматизируемых стероидов. Так или иначе, используя ингибиторы энзима ароматазы или другие анти эстрогены можно лимитировать подавление эндогенного тестостерона, но это решает только половину проблемы.
Когда вопрос встает о подавление стероидами гипоталамуса, что является основами эндокринологии, проблема становится еще более сложной. Дело в том, что не существует такого простого переключателя по типу включил-выключил гипоталамус.
Более того, андроген рецептор (АР) и эстроген рецептор (ЭР) не оказывают прямого воздействия на нейроны гипоталамуса секретирующие ГнРГ. (2-6)
И как следствие ААС не оказывают прямого воздействия ни подавляющего, ни стимулирующего на секрецию ГнРГ.(7) Ф. Дж. Хайс (F J Hayes) доказал что нейроны экспрессирующие эстроген рецептор действуют как посредники в не геномной регуляции секреции ГнРГ под воздействием эстрогенов. А нейроны секретирующие ГнРГ не имеют АР, ЭР рецепторов вообще.
Гипоталамус имеет сеть нейрональных посредников чувствительных к стероидным гормонам, которые оказывают ингибирующий эффект на секрецию ГнРГ. Более детально – это можно обозначить как действие, активируемых стероидными гормонами, нейро активных пептидов и катехоламинов дающих команду «ингибировать» ГнРГ нейронам. (16) Эта группа первичных нейро активных сигнальных пептидов известна как эндогенные опиоидные пептиды (ЭОП). (7,16) Группа ЭОП включает в себя три главных пептида – бета эндорфин (b-endorphin), дайнорфин (dynorphin) и энкефалин (enkephalin), которые воздействуют на соответствующие им рецепторы ю-опиоид, к-опиоид и с-опиоид. (8-10) По сравнению с другими ЭОП бета-эндорфин оказывает наибольшее влияние на секрецию ГнРГ, действуя через ю-опиоидный рецептор. По этой причине бета-эндорфин и будет центром внимания не смотря на то, что существуют и другие медиаторы супрессорыГнРГ.
Когда стероидые гормоны достигают порта гипоталамуса, они активируют ЭПО, которые подавляют секрецию ГнРГ. Мы знаем, что стероидные гормоны должны сообщаться с этими опиоидными рецепторами, поскольку ГнРГ нейроны не имеют АР и ЭР рецепторов. Наиболее интересный факт здесь в том, что ингибирование ГнРГ нейронов может быть перехвачено с помощью использования антагонистов ю-опиоидного рецептора, таких как налоксон или его оральные аналоги налтрексон и нилмифен
Поскольку именно этот рецептор играет главную роль в ингибировании секреции ГнРГ, блокируя ю-опиодный рецептор мы получаем возможность контролировать самую первую ступень в цепи ингибирования секреции эндогенно тестостерона.
Подведем итоги; стимулирующая цепь: гипоталамус секретирует ГнРГ, ГнРГ активирует секрецию ЛГ и ФСГ в гипофизе, ЛГ активирует секрецию тестостерона. Ингибирующая последовательность: стероидные гормоны достигают гипоталамус, активируют ю-опиодный рецептор, ингибируют секрецию ГнРГ, нет ГнРГ, нет ЛГ и ФСГ, нет и тестостерона. Отметим, что это не единственный путь ингибирования, но самый существенный.
Блокируя ю-опиоидный рецептор мы предотвращаем активацию этого рецептора, секрецию бета эндорфина и как следствие подавление секреции ГнРГ. Важно то, что антагонисты опиоидного рецептора такие как налоксон, способствуют тому, что пульсы ГнРГ продолжают секретироваться как если бы никаких экзогенных стероидов в системе не было. (17) Налоксон и подобные ему ю-опиоид антагонисты доказали свою эффективность в предотвращении супрессивного эффекта от тестостерона, DHT, и эстрогенов и на людих и на животных (18-25). Так же есть свидетельства того, что эти препараты могут повышать чувствительность гипофиза к ГнРГ. (26,29)
U-опиоидные антагонисты такие как налоксон используются при лечении опиоидной зависимости, не только для того чтобы контролировать «наркотическую ломку», но и для того чтобы восстановить подавленную эндокринную систему. (28,29). Известно что сильные опиоидные наркотики такие как морфин, кокаин, героин а так же алкоголь подавляют ГнРГ и как следствие ЛГ и ФСГ. Подавление ГнРГопиоидами осуществляется через то же самый ЭОП сигнальный механизм, который имеет место при подавлении ГнРГ стероидами. (33) Было показано что налтрексон и налоксон могут восстанавливать уровень ЛГ и тестостерона у алкоголиков и наркоманов. (28,29) Также налтрексон используется для лечения мужской импотенции и дисфункции эрекции. (30,31)
Налтрескон наиболее широко распространенный опиоидный антагонист выпускается в форме таблеток по 50 мг. Эффективная доза налтрексона для мужчины весом в 100 кг будет 100 мг. В то же самое время доза 50 мг может иметь то же самый эффект. Нет смыла увеличивать дозу поскольку это не даст никакого повышения эффективности. Поскольку даже незначительное повышение секреции ГнРГ и ЛГ достаточно для предотвращения атрофии яичек и гипофиза, эффективным и достаточным будет протокол приема налтрексона один раз в каждые три дня. Так же было доказано, что прием 50 мг налтрексона два раза в неделю может иметь то же эффект.
Предосторожности: опиоидные антагонисты упомянутые в этой статье признаны безопасными и не токсичными в рекомендованной дозе. Было отмечено, что налтрексон может вызывать повышенную секрецию энзимов печени. При дозе в 50 мг два три раза в неделю в течении 8-16 недель какие-то проблемы с печенью очень мало вероятны.
Насколько эффективеннатрексон как средство для предотвращения подавления ГГТЦ относительно общей дозы стероидов в неделю. При следовании протоколу приема налтрексона 50-100 мг раз в три дня и общем количестве стероидов в неделю равному 1 грамму или более, не стоит ожидать, что налтрексон обеспечит полную защиту от подавляющего действия стероидов на ГГТЦ. В то же самое время такой протокол сделает возможным полное восстановление работы ГГТЦ в течении нескольких дней после вывода экзогенные стероидов из системы. Без использования налтрексона на восстановление после длительного стероидного курса в 12-16 недель могут потребоваться месяцы, даже не смотря на применение таких препаратов как гонадотропин и тамоксифен/кломифен.
Несколько соображений по выбору стероидов и построению стероидного курса.
Стероиды с прогестиновым действием такие как нандролон и тренболон имеют аффинити не только к АР рецептору но и рецептору прогестерона (ПР) и так же оказывают прямое подавляющее действие на чувствительность гипоталамуса (36) подобно эстрогенам. При применении эти препаратов нужно учитывать, что ни опиоид антагонист налтрексон, ни анти ароматазыанастрозол/летрозол, не смогут предотвратить подавление через ПР рецептор. Если идея заключается в том, чтобы иметь быстрое восстановлении после курса, то лучше не использовать нандролон и тренболон.
Как мы отмечали раннее эстрогены имеют гораздо большее подавляющее действие на секрецию ЛГ, поскольку они способны подавлять одновременно и гипоталамус и гипофиз.использование ароматаза ингибиторов анастрозол или летрозол особенно при дозе ААС 1 грамм и более в неделю в высшей степени благоприятно. В противном случае повышение уровня эстрогенов приведет избыточной активации ЭР в гипоталамусе и понижению чувствительности гонадропин секретирующих клеток гипофиза. Определение точной дозировки ароматаза ингибиторов очень важно. Считается, что анастразол подавляет 50% от производства эстрогенов при дозе 1 мг в день, в то время как летрозол при дозе 1 мг в день будет подавлять 60% от производства эстрогенов в день. Эти средние значения основаны на информации из объеденных исследований. Примерно такая же эффективность анастрозола и летрозол сохраняется при приеме 1 мг 2-3 раза в неделю. Поскольку при приеме таких высокоэффективных ароматаза ингибиторов имеется опасность остаться совсем без эстрогенов, очень важно определить для себя индивидуальный минимум этих препаратов в зависимости от общей дозы ААС. Возможно так же использование такого препарата как метронидазол, метронидазол относится к тому же классу препаратов, что и анастразол и летрозол и стоит раз в 100 дешевле. Естественно это намного менее эффективный ароматаза ингибитор, и поэтому намного более безопасный препарат. По личному опыту могу сказать, что метронидозол начинает действовать как анти ароматаза при 400 мг в день.
Вывод
Применение опиоидного антагониста налтрексона вместе с ароматаза ингибиторами типа анастрозол, помогает избежать подавления цепи гипоталаму гипофиз яички и атрофии гипофиза и яичек при длительном применении высоких доз ААС. Поэтому налтрексон можно считать серьезным препаратом, для тех, кому нужны длительные эффективные стероидные курсы.
Литература
1. Hypothalamic Gonadotropin-Releasing Hormone: Basic and Clinical Aspects. Yen SSC. Raven Press, New York, pp 245–280 (1991)
2. Absence of androgen receptors in LHRH immunoreactive neurons. Huang X, Harlan RE. Brain Res 1993; 624:309–311
3. Augmented hypothalamic proopiomelanocortin gene expression with pubertal development in the male rat: evidence for an androgen receptor-independent action. Kerrigan JR, Martha PM, Krieg RJ, Queen TA, Monahan PE, Rogol AD. Endocrinology.128:1029-1035. (1991)
4. Distribution of estrogen receptorimmunoreactive cells in the preoptic area of the ewe: co-localisation with glutamic acid decarboxylase but not luteinizing hormone-releasing hormone. Herbison AE, Robinson JE, Skinner DC. Neuroendocrinology 1993; 57:751–759.
5. Unmasking the neural progesterone receptor in the preoptic area and hypothalamus of the ewe: no colocalization with gonadotropin-releasing neurons. Skinner DC, Caraty A, Allingham R. Endocrinology 2001; 142:573–579.
6. Multimodal influences of estrogen upon gonadotropin releasing hormone neurons. Herbison AE. Endocrine Reviews 1998; 19:302–330.
7. Negative Feedback Regulation of the Secretion and Actions of Gonadotropin-Releasing Hormone in Males. A.J. Tilbrook and I.J. Clarke. Biol Reprod, Mar 2001; 64: 735
8. Steroid Control of Gonadotropin-Releasing Hormone Secretion: Associated Changes in Pro-Opiomelanocortin and Preproenkephalin Messenger RNA Expression in the Ovine Hypothalamus
James A. Taylor, Marie-Laure Goubillon, Kevin D. Broad, and Jane E. Robinson. Biol Reprod, Mar 2007; 76: 524
9. Do gonadotropin-releasing hormone, tyrosine hydroxylase-, and ?-endorphin-immunoreactive neurons contain oestrogen receptors? A double-label immunocytochemical study in the Suffolk ewe. Lehman MN, Karsch FJ. Endocrinology 1993; 133:887–895
10. -Endorphin blocks luteinizing hormone-releasing hormone release by inhibiting the nitricoxidergic pathway controlling its release. Alicia G. Faletti, Claudio A. Mastronardi, Alejandro Lomniczi, Adriana Seilicovich, Martha Gimeno, Samuel M. McCann, and Valeria Rettori. PNAS, Feb 1999; 96: 1722.
11. The frequency of gonadotropin-releasing hormone stimulation determines the number of pituitary gonadotropin-releasing hormone receptors. Katt JA, Duncan JA, Herbon L, Barkan A, Marshall JC. Endocrinology. 116:2113–2115. (1985)
12. Exogenous gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) stimulates LH secretion in male monkeys (Macaca fascicularis) treated chronically with high doses of a GnRH-antagonist. Weinbauer GF, Hankel P, Nieschlag E. J Endocrinol. 133:439–445. (1992)
13. Chronic administration of the luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) antagonist cetrorelix decreases gonadotrope responsiveness and pituitary LHRH receptor messenger ribonucleic acid levels in rats. Pinski J, Lamharzi N, Halmos G, et al. 1996. Endocrinology. 137:3430–3436.
14. Acute effects of testosterone infusion and naloxone on luteinizing hormone secretion in normal men.
GB Kletter, CM Foster, IZ Beitins, JC Marshall, and RP Kelch. J. Clin. Endocrinol. Metab., Nov 1992; 75: 1215 - 1219.
15. Naloxone-induced increases in serum luteinizing hormone in the male: mechanisms of action
TJ Cicero, CE Wilcox, RD Bell, and ER Meyer. J. Pharmacol. Exp. Ther., Mar 1980; 212: 573.
16. Endogenous opioids participate in the regulation of the hypothalamic-pituitary-luteinizing hormone axis and testosterone’s negative feedback control of luteinizing hormone. CICERO, T. J., SCHAINKER, B. A. AND MEYER, E. R. Endocrinology 104: 1286-1291, (1979)
17. Opiatergic control of LH secretion is eliminated by gonadectomy. BHANOT, R. AND WILKINSON, M.: Endocrinology 112: 399-401, (1983)
18. Role of endogenous opiates in the expression of negative feedback actions of androgens and estrogen on pulsatile properties of luteinizing-hormone secretion in man. Veldhuis JD, Rogol AD, Samojlik E, Ertel MH. J Clin Invest. 74:47–55 (1984)
19. Counteraction of gonadal steroid inhibition of luteinizing hormone release by naloxone. VAN VUGT, D. A., SYLVESTER, P. W., AYLSWOWRH, D. F. AND MNRRAS J. J. Chro- naloxone. Endocrinology 34: 274-278, 1982
20. Unexpected effects of nalmefene, a new opiate antagonist, on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in the male rat. P Limonta, CW Bardin, EF Hahn, and RB Thau. Steroids, Dec 1985; 46(6): 955-65.
21. In vivo evidence for a direct effect of naloxone on testicular steroidogenesis in the male rat. TJ Cicero, ML Adams, LH O'Connor, and B Nock. Endocrinology, Aug 1989; 125: 957
22. Endogenous opioids participate in the regulation of the hypothalamus- pituitary-luteinizing hormone axis and testosterone's negative feedback control of luteinizing hormone. TJ Cicero, BA Schainker, and ER Meyer. Endocrinology, May 1979; 104: 1286
23. Effect of naloxone on the plasma levels of LH, FSH, prolactin and testosterone in Beetal bucks.
Singh B, Dixit VD, Singh P, Georgie GC, Dixit VP. Department of Animal Production Physiology, CCS Haryana Agricultural University, 125004, Hisar, India
24. Endocrinology: The effect of nalmefene on pulsatile secretion of luteinizing hormone and prolactin in men. G.R. Graves, T.G. Kennedy, R.F. Weick, and R.F. Casper. Hum. Reprod., Oct 1993; 8: 1598 - 1603.
25. Effects of the novel opiate antagonist, SDZ 210-096, on luteinizing hormone secretion in the rat
RA Siegel and L Revesz. J. Pharmacol. Exp. Ther., Apr 1989; 249: 264.
26. Effect of antagonists of dopamine and opiates on the basal and GnRH-induced secretion of luteinizing hormone, follicle stimulating hormone and prolactin during lactational amenorrhoea in breastfeeding women. C.C.K. Tay, A.F. Glasier, and A.S. McNeilly. Hum. Reprod., Apr 1993; 8: 532 - 539.
27. Naltrexone administration modulates the neuroendocrine control of luteinizing hormone secretion in hypothalamic amenorrhoea. Alessandro D. Genazzani, Mario Gastaldi, Felice Petraglia, Cesare Battaglia, Nicola Surico, Annibale Volpe, and Andrea R. Genazzani. Hum. Reprod., Nov 1995; 10: 2868 - 2871.
Revives LH and testosterone in heroin users
28. Heroin and naltrexone effects on pituitary-gonadal hormones in man: interaction of steroid feedback effects, tolerance and supersensitivity. JH Mendelson, J Ellingboe, JC Kuehnle, and NK Mello. J. Pharmacol. Exp. Ther., Sep 1980; 214: 503.
29. Alcohol effects on luteinizing hormone and testosterone in male macaque monkeys. NK Mello, JH Mendelson, MP Bree, J Ellingboe, and AS Skupny. J. Pharmacol. Exp. Ther., Jun 1985; 233: 588.
Opioid antagonist enhances erectile function
30. Erectile function and naltrexone. Goldstein JA. Ann Intern Med 105:799 (1986)
31. Opiate antagonists in erectile dysfunction: a possible new treatment option? Results of a pilot study with naltrexone. van Ahlen H, Piechota HJ, Kias HJ, Brennemann W, Klingmuller D. Eur Urol 28:246–250 (1995)
32. The effects of opiates on androgen binding in the forebrain of the rat. PJ Sheridan and JM Buchanan
Int J Fertil, January 1, 1980; 25(1): 36-43. 33. Morphine exerts testosterone-like effects in the hypothalamus of the castrated male rat. CICERO, T. J., MEYER, E. R., GABRIEL, S. M., BELL, R. D. AND WILCOX, C. E. Brain Rae. 202: 151-164, (1980)
DHT and testosterone not suppressive to the pituitary like estrogens
34. Studies of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) action using GnRH receptor-expressing pituitary cell lines. Kaiser UB, Conn PM, Chin WW. Endocr Rev. 18:46–70. (1997)
Estrogen decreases gonadotrope receptors for GrRH.
35. Patterns of LH secretion in castrated bulls during intravenous infusion of androgenic and estrogenic steroids: Pituitary response to exogenous luteinizing hormone-releasing hormone. M.J. D’occhio et al. Biology of reproduction 26, 249-257 (1982)
36. Demonstration of progesterone receptor mediated gonadotrophin suppression in men. Brady B, Anderson RA, Kinniburgh D, Baird DT 2002. J Endocrinol 3(Suppl):OC37
37. Bagatell CJ, Dahl KD, Bremner WJ. 1994 The direct pituitary effect of testosterone to inhibit gonadotropin secretion in men is partially mediated by aromatization to estradiol. J Androl. 15:15–21.
38. Sherins RJ, Loriaux DL. 1973 Studies on the role of sex steroids in the feedback control of FSH concentrations in men. J Clin Endocrinol Metab. 36:886–893
39. Santen RJ. 1975 Is aromatization of testosterone to estradiol required for inhibition of luteinizing hormone secretion in men? J Clin Invest. 56:1555–1563
40. Influence of nandrolondecanoate on the pituitary-gonadal axis in males. JW Bijlsma, SA Duursma, JH Thijssen, and O Huber. Acta Endocrinol (Copenh), September 1, 1982; 101(1): 108-12.
Both progestin (nandrolone) and testosterone more effective at reducing LH/FSH and causing azoospermia.
41. Endocrine approaches to male fertility control. UA Knuth and E Nieschlag; Baillieres Clin Endocrinol Metab, February 1, 1987; 1(1): 113-31.
42. Aromatization Mediates Testosterone's Short-Term Feedback Restraint of 24-Hour Endogenously Driven and Acute Exogenous Gonadotropin-Releasing Hormone-Stimulated Luteinizing Hormone and Follicle-Stimulating Hormone Secretion in Young Men. J. A. Schnorr, M. J. Bray, and J. D. Veldhuis
J. Clin. Endocrinol. Metab., June 1, 2001; 86(6): 2600 - 2606.
43. Short-Term Aromatase-Enzyme Blockade Unmasks Impaired Feedback Adaptations in Luteinizing Hormone and Testosterone Secretion in Older Men; Johannes D. Veldhuis and Ali Iranmanesh
J. Clin. Endocrinol. Metab., Jan 2005; 90: 211 – 218
44. Effects of Aromatase Inhibition in Elderly Men with Low or Borderline-Low Serum Testosterone Levels
Benjamin Z. Leder, Jacqueline L. Rohrer, Stephen D. Rubin, Jose Gallo, and Christopher Longcope
J. Clin. Endocrinol. Metab., Mar 2004; 89: 1174 - 1180.
45. Comparative Assessment in Young and Elderly Men of the Gonadotropin Response to Aromatase Inhibition. Guy G. T’Sjoen, Vito A. Giagulli, Hans Delva, Patricia Crabbe, Dirk De Bacquer, and Jean-Marc Kaufman. J. Clin. Endocrinol. Metab., Oct 2005; 90: 5717 - 5722.
46. Pharmacokinetics and Dose Finding of a Potent Aromatase Inhibitor, Aromasin (Exemestane), in Young Males. Nelly Mauras, John Lima, Deval Patel, Annie Rini, Enrico di Salle, Ambrose Kwok, and Barbara Lippe
J. Clin. Endocrinol. Metab., Dec 2003; 88: 5951 - 5956.
47. Differential Regulation of Gonadotropin Secretion by Testosterone in the Human Male: Absence of a Negative Feedback Effect of Testosterone on Follicle-Stimulating Hormone Secretion
Frances J. Hayes, Suzzunne DeCruz, Stephanie B. Seminara, Paul A. Boepple, and William F. Crowley, Jr.
J. Clin. Endocrinol. Metab., Jan 2001; 86: 53 - 58.
1. Hypothalamic Gonadotropin-Releasing Hormone: Basic and Clinical Aspects. Yen SSC. Raven Press, New York, pp 245–280 (1991)
2. Absence of androgen receptors in LHRH immunoreactive neurons. Huang X, Harlan RE. Brain Res 1993; 624:309–311
3. Augmented hypothalamic proopiomelanocortin gene expression with pubertal development in the male rat: evidence for an androgen receptor-independent action. Kerrigan JR, Martha PM, Krieg RJ, Queen TA, Monahan PE, Rogol AD. Endocrinology.128:1029-1035. (1991)
4. Distribution of estrogen receptorimmunoreactive cells in the preoptic area of the ewe: co-localisation with glutamic acid decarboxylase but not luteinizing hormone-releasing hormone. Herbison AE, Robinson JE, Skinner DC. Neuroendocrinology 1993; 57:751–759.
5. Unmasking the neural progesterone receptor in the preoptic area and hypothalamus of the ewe: no colocalization with gonadotropin-releasing neurons. Skinner DC, Caraty A, Allingham R. Endocrinology 2001; 142:573–579.
6. Multimodal influences of estrogen upon gonadotropin releasing hormone neurons. Herbison AE. Endocrine Reviews 1998; 19:302–330.
7. Negative Feedback Regulation of the Secretion and Actions of Gonadotropin-Releasing Hormone in Males. A.J. Tilbrook and I.J. Clarke. Biol Reprod, Mar 2001; 64: 735
8. Steroid Control of Gonadotropin-Releasing Hormone Secretion: Associated Changes in Pro-Opiomelanocortin and Preproenkephalin Messenger RNA Expression in the Ovine Hypothalamus
James A. Taylor, Marie-Laure Goubillon, Kevin D. Broad, and Jane E. Robinson. Biol Reprod, Mar 2007; 76: 524
9. Do gonadotropin-releasing hormone, tyrosine hydroxylase-, and ?-endorphin-immunoreactive neurons contain oestrogen receptors? A double-label immunocytochemical study in the Suffolk ewe. Lehman MN, Karsch FJ. Endocrinology 1993; 133:887–895
10. -Endorphin blocks luteinizing hormone-releasing hormone release by inhibiting the nitricoxidergic pathway controlling its release. Alicia G. Faletti, Claudio A. Mastronardi, Alejandro Lomniczi, Adriana Seilicovich, Martha Gimeno, Samuel M. McCann, and Valeria Rettori. PNAS, Feb 1999; 96: 1722.
11. The frequency of gonadotropin-releasing hormone stimulation determines the number of pituitary gonadotropin-releasing hormone receptors. Katt JA, Duncan JA, Herbon L, Barkan A, Marshall JC. Endocrinology. 116:2113–2115. (1985)
12. Exogenous gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) stimulates LH secretion in male monkeys (Macaca fascicularis) treated chronically with high doses of a GnRH-antagonist. Weinbauer GF, Hankel P, Nieschlag E. J Endocrinol. 133:439–445. (1992)
13. Chronic administration of the luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) antagonist cetrorelix decreases gonadotrope responsiveness and pituitary LHRH receptor messenger ribonucleic acid levels in rats. Pinski J, Lamharzi N, Halmos G, et al. 1996. Endocrinology. 137:3430–3436.
14. Acute effects of testosterone infusion and naloxone on luteinizing hormone secretion in normal men.
GB Kletter, CM Foster, IZ Beitins, JC Marshall, and RP Kelch. J. Clin. Endocrinol. Metab., Nov 1992; 75: 1215 - 1219.
15. Naloxone-induced increases in serum luteinizing hormone in the male: mechanisms of action
TJ Cicero, CE Wilcox, RD Bell, and ER Meyer. J. Pharmacol. Exp. Ther., Mar 1980; 212: 573.
16. Endogenous opioids participate in the regulation of the hypothalamic-pituitary-luteinizing hormone axis and testosterone’s negative feedback control of luteinizing hormone. CICERO, T. J., SCHAINKER, B. A. AND MEYER, E. R. Endocrinology 104: 1286-1291, (1979)
17. Opiatergic control of LH secretion is eliminated by gonadectomy. BHANOT, R. AND WILKINSON, M.: Endocrinology 112: 399-401, (1983)
18. Role of endogenous opiates in the expression of negative feedback actions of androgens and estrogen on pulsatile properties of luteinizing-hormone secretion in man. Veldhuis JD, Rogol AD, Samojlik E, Ertel MH. J Clin Invest. 74:47–55 (1984)
19. Counteraction of gonadal steroid inhibition of luteinizing hormone release by naloxone. VAN VUGT, D. A., SYLVESTER, P. W., AYLSWOWRH, D. F. AND MNRRAS J. J. Chro- naloxone. Endocrinology 34: 274-278, 1982
20. Unexpected effects of nalmefene, a new opiate antagonist, on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in the male rat. P Limonta, CW Bardin, EF Hahn, and RB Thau. Steroids, Dec 1985; 46(6): 955-65.
21. In vivo evidence for a direct effect of naloxone on testicular steroidogenesis in the male rat. TJ Cicero, ML Adams, LH O'Connor, and B Nock. Endocrinology, Aug 1989; 125: 957
22. Endogenous opioids participate in the regulation of the hypothalamus- pituitary-luteinizing hormone axis and testosterone's negative feedback control of luteinizing hormone. TJ Cicero, BA Schainker, and ER Meyer. Endocrinology, May 1979; 104: 1286
23. Effect of naloxone on the plasma levels of LH, FSH, prolactin and testosterone in Beetal bucks.
Singh B, Dixit VD, Singh P, Georgie GC, Dixit VP. Department of Animal Production Physiology, CCS Haryana Agricultural University, 125004, Hisar, India
24. Endocrinology: The effect of nalmefene on pulsatile secretion of luteinizing hormone and prolactin in men. G.R. Graves, T.G. Kennedy, R.F. Weick, and R.F. Casper. Hum. Reprod., Oct 1993; 8: 1598 - 1603.
25. Effects of the novel opiate antagonist, SDZ 210-096, on luteinizing hormone secretion in the rat
RA Siegel and L Revesz. J. Pharmacol. Exp. Ther., Apr 1989; 249: 264.
26. Effect of antagonists of dopamine and opiates on the basal and GnRH-induced secretion of luteinizing hormone, follicle stimulating hormone and prolactin during lactational amenorrhoea in breastfeeding women. C.C.K. Tay, A.F. Glasier, and A.S. McNeilly. Hum. Reprod., Apr 1993; 8: 532 - 539.
27. Naltrexone administration modulates the neuroendocrine control of luteinizing hormone secretion in hypothalamic amenorrhoea. Alessandro D. Genazzani, Mario Gastaldi, Felice Petraglia, Cesare Battaglia, Nicola Surico, Annibale Volpe, and Andrea R. Genazzani. Hum. Reprod., Nov 1995; 10: 2868 - 2871.
Revives LH and testosterone in heroin users
28. Heroin and naltrexone effects on pituitary-gonadal hormones in man: interaction of steroid feedback effects, tolerance and supersensitivity. JH Mendelson, J Ellingboe, JC Kuehnle, and NK Mello. J. Pharmacol. Exp. Ther., Sep 1980; 214: 503.
29. Alcohol effects on luteinizing hormone and testosterone in male macaque monkeys. NK Mello, JH Mendelson, MP Bree, J Ellingboe, and AS Skupny. J. Pharmacol. Exp. Ther., Jun 1985; 233: 588.
Opioid antagonist enhances erectile function
30. Erectile function and naltrexone. Goldstein JA. Ann Intern Med 105:799 (1986)
31. Opiate antagonists in erectile dysfunction: a possible new treatment option? Results of a pilot study with naltrexone. van Ahlen H, Piechota HJ, Kias HJ, Brennemann W, Klingmuller D. Eur Urol 28:246–250 (1995)
32. The effects of opiates on androgen binding in the forebrain of the rat. PJ Sheridan and JM Buchanan
Int J Fertil, January 1, 1980; 25(1): 36-43. 33. Morphine exerts testosterone-like effects in the hypothalamus of the castrated male rat. CICERO, T. J., MEYER, E. R., GABRIEL, S. M., BELL, R. D. AND WILCOX, C. E. Brain Rae. 202: 151-164, (1980)
DHT and testosterone not suppressive to the pituitary like estrogens
34. Studies of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) action using GnRH receptor-expressing pituitary cell lines. Kaiser UB, Conn PM, Chin WW. Endocr Rev. 18:46–70. (1997)
Estrogen decreases gonadotrope receptors for GrRH.
35. Patterns of LH secretion in castrated bulls during intravenous infusion of androgenic and estrogenic steroids: Pituitary response to exogenous luteinizing hormone-releasing hormone. M.J. D’occhio et al. Biology of reproduction 26, 249-257 (1982)
36. Demonstration of progesterone receptor mediated gonadotrophin suppression in men. Brady B, Anderson RA, Kinniburgh D, Baird DT 2002. J Endocrinol 3(Suppl):OC37
37. Bagatell CJ, Dahl KD, Bremner WJ. 1994 The direct pituitary effect of testosterone to inhibit gonadotropin secretion in men is partially mediated by aromatization to estradiol. J Androl. 15:15–21.
38. Sherins RJ, Loriaux DL. 1973 Studies on the role of sex steroids in the feedback control of FSH concentrations in men. J Clin Endocrinol Metab. 36:886–893
39. Santen RJ. 1975 Is aromatization of testosterone to estradiol required for inhibition of luteinizing hormone secretion in men? J Clin Invest. 56:1555–1563
40. Influence of nandrolondecanoate on the pituitary-gonadal axis in males. JW Bijlsma, SA Duursma, JH Thijssen, and O Huber. Acta Endocrinol (Copenh), September 1, 1982; 101(1): 108-12.
Both progestin (nandrolone) and testosterone more effective at reducing LH/FSH and causing azoospermia.
41. Endocrine approaches to male fertility control. UA Knuth and E Nieschlag; Baillieres Clin Endocrinol Metab, February 1, 1987; 1(1): 113-31.
42. Aromatization Mediates Testosterone's Short-Term Feedback Restraint of 24-Hour Endogenously Driven and Acute Exogenous Gonadotropin-Releasing Hormone-Stimulated Luteinizing Hormone and Follicle-Stimulating Hormone Secretion in Young Men. J. A. Schnorr, M. J. Bray, and J. D. Veldhuis
J. Clin. Endocrinol. Metab., June 1, 2001; 86(6): 2600 - 2606.
43. Short-Term Aromatase-Enzyme Blockade Unmasks Impaired Feedback Adaptations in Luteinizing Hormone and Testosterone Secretion in Older Men; Johannes D. Veldhuis and Ali Iranmanesh
J. Clin. Endocrinol. Metab., Jan 2005; 90: 211 – 218
44. Effects of Aromatase Inhibition in Elderly Men with Low or Borderline-Low Serum Testosterone Levels
Benjamin Z. Leder, Jacqueline L. Rohrer, Stephen D. Rubin, Jose Gallo, and Christopher Longcope
J. Clin. Endocrinol. Metab., Mar 2004; 89: 1174 - 1180.
45. Comparative Assessment in Young and Elderly Men of the Gonadotropin Response to Aromatase Inhibition. Guy G. T’Sjoen, Vito A. Giagulli, Hans Delva, Patricia Crabbe, Dirk De Bacquer, and Jean-Marc Kaufman. J. Clin. Endocrinol. Metab., Oct 2005; 90: 5717 - 5722.
46. Pharmacokinetics and Dose Finding of a Potent Aromatase Inhibitor, Aromasin (Exemestane), in Young Males. Nelly Mauras, John Lima, Deval Patel, Annie Rini, Enrico di Salle, Ambrose Kwok, and Barbara Lippe
J. Clin. Endocrinol. Metab., Dec 2003; 88: 5951 - 5956.
47. Differential Regulation of Gonadotropin Secretion by Testosterone in the Human Male: Absence of a Negative Feedback Effect of Testosterone on Follicle-Stimulating Hormone Secretion
Frances J. Hayes, Suzzunne DeCruz, Stephanie B. Seminara, Paul A. Boepple, and William F. Crowley, Jr.
J. Clin. Endocrinol. Metab., Jan 2001; 86: 53 - 58.
