Познавательно Химия Стероидных Гормонов
- Автор темы nik7777
- Дата начала
- Сообщения
- 4,193
- Реакции
- 3,289
Стероидные гормоны
Понятие и синтез
Cтероидные гормоны - это жирорастворимые (липидные) гормоны, являющиеся по структуре стероидами, но способные проникать через клеточную мембрану и избирательно взаимодействуя со специфическими ядерными рецепторами вызывать изменения в генетическом аппарате клетки, то есть осуществляющие гормональную регуляцию в организме человека.
Выделяют четыре наиболее общие группы стероидных гормонов: минералкортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены.
Основными представителями этих каждой из этих групп являются альдостерон, кортизол, тестостерон и эстрадиол соответственно.
Кроме того, выделяют группу прогестагенов, основным представителем которой является прогестерон.
Дополнительно разделяют стероидные гормоны из этих пяти групп на две условные группы: половые гормоны (прогестагены, андрогены и эстрогены) и кортикостероиды (минералкортикоиды и глюкортикоиды).
Синтез различных стероидных гормонов из холестерина осуществляется последовательными ферментативными реакциями. Основной путь стероидогенеза, приводящий к образованию минералокортикоидов, глюкокортикоидов, андрогенов и эстрогенов, выглядит следующим образом. Первая стадия на пути превращения холестерина в прегненолон является реакцией, которая происходит во всех стероид-продуцирующих тканях. Эта стадия, лимитирует скорость синтеза стероидных гормонов. Последующие ферментативные реакции стероидогенеза происходят только в определенных тканях.
В организме человека не существует никакого механизма, способствующего накоплению стероидных гормонов в клетках. Только гормональный предшественник в форме эфиров холестерина накапливается в стероид-продуцирующих клетках в значительных количествах. Синтезированные же в них стероидные гормоны быстро попадают через клеточную мембрану в кровяное русло, и, осуществляя свою гормональную регуляцию, постепенно выводятся из организма (в активной форме стероидные гормоны имеют относительно малый период полужизни).
Регуляция синтеза стероидных гормонов осуществляется с помощью пептидных гормонов вырабатываемых гипоталамусом и гипофизом. Кортикотропин, вырабатываемый гипофизом, стимулирует секрецию кортикостероидов (минералкортикоидов и глюкокортикоидов). Гонадотропины (фоллитропин и лютеотропин), вырабатываемые передней долей гипофиза, стимулируют синтез андрогенов и эстрогенов. В свою очередь, гонадолиберин, вырабатываемый гипотоламусом контролирует синтез и освобождение гипофизных гонадотропинов.
Выработка пептидных гормонов гипоталамусом и гипофизом зависит от концентрации контролируемых гормонов в крови и регулируется по принципу обратной связи. Попадание в организм экзогенных стероидных гормонов со скоростью, превышающей скорость синтеза соответствующих эндогенных стероидных гормонов, практически полностью подавляет выработку стимулирующих пептидных гормонов, что приводит к подавлению механизмов синтеза соответствующих эндогенных гормонов, и в результате нарушается общий гормональный баланс в организме.
Эфиры стероидных гормонов
Эфир представляет собой цепочку из атомов углерода, водорода и кислорода, которая присоединяется к молекуле стероида (обычно на место атома водорода в 17-ой позиции), образуя эфир стероида. Эфиры стероидов имеют повышенную жирорастворимость и пониженную водорастворимость, в результате чего они надолго задерживаются в организме и медленней поступают в кровь из места инъекции.
Стероид с присоединенным к нему сложным эфиром является неактивным и не способен связываться с рецепторами. Активация стероида происходит при отщеплении эфира от стероида под действием фермента эстеразы (с восстановлением водорода для формирования гидроксильной группы в 17-ой позиции, если эфир был присоединен к ней), после чего стероид способен взаимодействовать с рецепторами. Свойств самого стероида эфир не изменяет - после его отщепления стероид действует как обычно и выводится из организма со скоростью зависящей от собственного периода полувывода (полураспада) этого стероида из организма.
Как правило, чем длиннее эфирная цепочка, тем меньше водорастворимость эфира стероида, он медленнее начинает действовать, но имеет больший период полужизни. Кроме того, чем тяжелее цепочка, тем больше ее доля в общем весе эфира стероида, а значит, относительная концентрация самого стероида ниже.
Список основных эфиров стероидов
Название эфира и его период полураспада в организме, в сутках
Существующие эфиры стероидов
Препараты, в состав которых входит эфир стероида
Ацетат (Acetate)
Формула: C2H4O2Масса: 60.0524 г/моль Темп. плавления: 16.6 °C
3 суток
Метенолона Ацетат (Methenolone Acetate), Стенболона Ацетат (Stenbolone Acetate), Тестостерона Ацетат (Testosterone Acetate), Тренболона Ацетат (Trenbolone Acetate, Trembolone Acetate)
Примоболан (Primobolan), Анотрофин (Anatrofin), Стенболон (Stenbolone), Тренбол, Финаджект, Финаджет, Финапликс Finaject, Finajet, Trenbol
Бензонат (Benzonate)
6 суток
Эстрадиола Бензоат (Estradiol Benzonate)
Эстандрон (Estandron)
Бутират (Butyrate)
6 суток
Тестостерона Бутират (Testosterone Butyrate)
Валерат (Valerate)
7.5 суток
Эстрадиола Валерат (Estradiol Valerate)
Гексагидробензилкарбонат (Hexahydrobenzylcarbonate)
Масса: 130.1864 г/моль
12 суток
Тренболона Гексагидробензилкарбонат (Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate)
Параболан (Parabolan)
Гексаноат (Hexanoate)
9 суток
Тестостерона Гексаноат (Testosterone Hexanoate)
Омнадрен (Omnadren)
Гексилоксифенилпропионат (Hexyloxyphenylpropionate)
12 суток
Нандролона Гексилоксифенилпропионат (Nandrolone Hexyloxyphenylpropionate)
Анадур
Гептаноат (Heptanoate)
10.5 суток
Тестостерона Гептаноат (Testosterone Heptanoate)
Гептилат (Heptylate)
10 суток
Тестостерона Гептилат (Testosterone Heptylate)
Тестостерон терамекс (Testosterone Teramex)
Деканоат (Decanoate)
Формула: C10H20O2, Масса: 172.24 г/моль
15 суток
Тестостерона Деканоат (Testosterone Decanoate), Нандролона Деканоат (Nandrolone Decanoate)
Сустанон (Sustanon), Анаболин, Дека-Дуболин, Дека-Дураболин, Дека-Дурабол, Еболан, Нурецан, Ретаболил, Стероболин, Туринабол Депо, Циремилон, Экстраболин, Элпихормо, Anaboline, Jebolan, Deca-Durabolin, Deca-Durabol, Deca-Durabolin, Elpihormo, Extraboline, Nurezan, Retabolil, Sterobolin, Turinabol Depot, Ziremilon
Изогексаноат (Isohexanoate)
9 суток
Тестостерона Изогексаноат (Testosterone Isohexanoate)
Омнадрен (Omnadren)
Изокапроат (Isocaproate)
Формула: C6H12O2, Масса: 116,14 г/моль
9 суток
Тестостерона Изокапроат (Testosterone Isocaproate)
Сустанон, Омнадрен (новый), Эстандрон, Sustanon, Omnadren, Estandron
Капроат (Caproate)
Формула: C6H12O2, Масса: 116,14 г/моль
9 суток
Тестостерона Капроат (Testosterone Caproate)
Омнадрен (новый), Omnadren
Лаурат (Laurate)
Формула: C12H24O2, Масса: 200,29 г/моль
17 суток
Нандролона Лаурат (Nandrolone Laurate)
Лаураболин
Нонаноат (Nonanoate)
13.5 суток
Октаноат (Octanoate)
12 суток
Пропионат (Propionate)
Формула: C3H6O2, Масса: 74.0792 г/моль
4.5 суток
Андростенедиола Дипропионат (Androstenediol Di-Propionate), Дромастанолона Дипропионат (Dromastanolone Di-Propionate), Дростанолона Пропионат (Drostanolone Propionate), Нандролона Пропионат (Nandrolone Propionate), Тестостерона Пропионат (Testosterone Propionate), Метиландростенедиола Дипропионат(Methylandrostenediol Di-Propionate)
Дролбан, Мастабол, Мастерен, Мастерид, Мастизоль, Мастерил, Мастерон, Метолон, Пермастрил, Drolban, Mastabol, Masterid, Masteril, Masteron, Masterone, Metholone, Permastril, Аговирин, Андролан, Андрофон-Рихт, Вирормон, Нео-Номбреол, Омнадрен, Примотестон Депо, Сустанон, Тестенон, Тестовирон Депо, Тестостерон пропионикум, Тестовирон, Тестопин, Тестэнат, Эстандрон, Аквеоус, Метандриол, Acverous, Methandriol
Ундеканоат (Undeconoate)
Формула: C11H22O2, Масса: 186,26 г/моль
16.5 суток
Тестостерона Ундеканоат (Testosterone Undeconoate), Нандролона Ундеканоат (Nandrolone Undeconoate)
Андриол, Вириген, Пантестон, Равзини, Рестандол, Ундестор, Динаболон, Психоболон
Ундесиленат (Undecylenate)
Формула: C11H20O2, Масса: 186.2936 г/моль
13 суток
Болденона Ундесиленат (Boldenone Undecylenate)
Болдебал, Болденон, Венобол, Ганабол, Пэйс, Сиболин, Эквипойз Boldebal, Boldenon, Equipoise, Ganabol, Pace, Sybolin, Vebonol
Фенилпропионат (Phenylpropionate)
Формула: C9H10O2, Масса: 150.174 г/моль, Темп. плавления: 20°C
4.5 суток
Нандролона Фенилпропионат (Nandrolone Phenylpropionate), Норетандролона Фенилпропионат (Norethandrolone Phenylpropionate), Тестостерона Фенилпоропионат (Testosterone Phenylpropionate), Эстрадиола Фенилпропионат (Estradiol Phenylpropionate)
Активин, Анаболин, Андролон, Дубол, Дураболин, Нандроболин, Нероболин, Суперанаболин, Туринабол, Ферболико, Феноболин, Эквиболин, Эстандрон, Дурандрон, Омнадрен, Сустанон, Durandron, Omnadren, Sustanon
Формиат (Formiate, Formate)
1.5 суток
Тестостерона Формиат (Testosterone Formiate, Testosterone Formate)
Ципионат (Cypionate)
Формула: C8H14O2, Масса: 132.1184 г/моль
12 суток
Тестостерона Ципионат (Testosterone Cypionate), Оксаболона Ципионат(Oxabolone Cypionate), Эстрадиола Ципионат(Estradiol Cypionate)
Андроцип, Андронад, Деп Андро, Д-Тест, Деп-Тест, Деп-Тестостерон, Депотест, Дуратест, Малоджек Сип, Теста-С, Тестацип, Тестекс Лео пролонгатум, Тестодиета-Депо, Тестоджект, Тестред Ципионат, Стеранабол Депо, Стерон, Steranabol Depo, Steranabol Depot, Steranabol Ritardo, Steron
Энантат (Enanthate)
Формула: C7H14O2, Масса: 130.1864 г/моль
10.5 суток
Метенолона Энантат (Methenolone Enanthate), Тестостерона Энантат (Testosterone Enanthate)
Примоболан Депо (Primobolan Depot), Андротардия, Депо-тестостерон, Дура-Тестостерон, Примотестон Депо, Тестостерон Депо, Тестен, Тестостерона Пролонгат, Тестостовирон Депо, Тесто-Энант, Эпармон-Депот, Тестостерон Энантат
Производные стероидных гормонов
Производные стероидных гормонов получают путем структурных изменений в молекуле взятого за основу стероида. Таким образом, получают стероиды имеющие высокую степень сродства с взятым за основу стероидом, но с измененными в нужную сторону параметрами.
Алкилированием (алькилированием) называется введение в молекулы соединений алкила, например, метила CH3 (метилирование) или этила C2H5 (этилирование). Большинство оральных стероидов алкилированы по 17-альфа: к 17-ой позиции молекулы присоединена метиловая группа (СН3), что предохраняет стероид от быстрого разрушения в печени (при этом оказывая токсичное действие на нее), увеличивая период полужизни стероида до нескольких часов.
В зависимости от характера биологической активности производные стероидных гормонов разделяют на три группы: кортикоидные (кортикостероиды), анаболические андрогенные (анаболические андрогенные стероиды, ААC, АС) и эстрогенные стероидные гормоны. Однако в организме, многие производные стероидных гормонов подвержены ферментативным реакциям в стероид-продуцирующих тканях, и могут превращаться в другие стероидные гормоны, являясь в этом случае одновременно и прогормонами (прекурсорами).
Различные производные стероидных гормонов могут применяться перорально (в виде таблеток или капсул), в виде внутримышечных инъекций, а также в виде мазей (кремов или гелей) и ингаляционно (в виде спреев).
Понятие и синтез
Cтероидные гормоны - это жирорастворимые (липидные) гормоны, являющиеся по структуре стероидами, но способные проникать через клеточную мембрану и избирательно взаимодействуя со специфическими ядерными рецепторами вызывать изменения в генетическом аппарате клетки, то есть осуществляющие гормональную регуляцию в организме человека.
Выделяют четыре наиболее общие группы стероидных гормонов: минералкортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены.
Основными представителями этих каждой из этих групп являются альдостерон, кортизол, тестостерон и эстрадиол соответственно.
Кроме того, выделяют группу прогестагенов, основным представителем которой является прогестерон.
Дополнительно разделяют стероидные гормоны из этих пяти групп на две условные группы: половые гормоны (прогестагены, андрогены и эстрогены) и кортикостероиды (минералкортикоиды и глюкортикоиды).
Синтез различных стероидных гормонов из холестерина осуществляется последовательными ферментативными реакциями. Основной путь стероидогенеза, приводящий к образованию минералокортикоидов, глюкокортикоидов, андрогенов и эстрогенов, выглядит следующим образом. Первая стадия на пути превращения холестерина в прегненолон является реакцией, которая происходит во всех стероид-продуцирующих тканях. Эта стадия, лимитирует скорость синтеза стероидных гормонов. Последующие ферментативные реакции стероидогенеза происходят только в определенных тканях.
В организме человека не существует никакого механизма, способствующего накоплению стероидных гормонов в клетках. Только гормональный предшественник в форме эфиров холестерина накапливается в стероид-продуцирующих клетках в значительных количествах. Синтезированные же в них стероидные гормоны быстро попадают через клеточную мембрану в кровяное русло, и, осуществляя свою гормональную регуляцию, постепенно выводятся из организма (в активной форме стероидные гормоны имеют относительно малый период полужизни).
Регуляция синтеза стероидных гормонов осуществляется с помощью пептидных гормонов вырабатываемых гипоталамусом и гипофизом. Кортикотропин, вырабатываемый гипофизом, стимулирует секрецию кортикостероидов (минералкортикоидов и глюкокортикоидов). Гонадотропины (фоллитропин и лютеотропин), вырабатываемые передней долей гипофиза, стимулируют синтез андрогенов и эстрогенов. В свою очередь, гонадолиберин, вырабатываемый гипотоламусом контролирует синтез и освобождение гипофизных гонадотропинов.
Выработка пептидных гормонов гипоталамусом и гипофизом зависит от концентрации контролируемых гормонов в крови и регулируется по принципу обратной связи. Попадание в организм экзогенных стероидных гормонов со скоростью, превышающей скорость синтеза соответствующих эндогенных стероидных гормонов, практически полностью подавляет выработку стимулирующих пептидных гормонов, что приводит к подавлению механизмов синтеза соответствующих эндогенных гормонов, и в результате нарушается общий гормональный баланс в организме.
Эфиры стероидных гормонов
Эфир представляет собой цепочку из атомов углерода, водорода и кислорода, которая присоединяется к молекуле стероида (обычно на место атома водорода в 17-ой позиции), образуя эфир стероида. Эфиры стероидов имеют повышенную жирорастворимость и пониженную водорастворимость, в результате чего они надолго задерживаются в организме и медленней поступают в кровь из места инъекции.
Стероид с присоединенным к нему сложным эфиром является неактивным и не способен связываться с рецепторами. Активация стероида происходит при отщеплении эфира от стероида под действием фермента эстеразы (с восстановлением водорода для формирования гидроксильной группы в 17-ой позиции, если эфир был присоединен к ней), после чего стероид способен взаимодействовать с рецепторами. Свойств самого стероида эфир не изменяет - после его отщепления стероид действует как обычно и выводится из организма со скоростью зависящей от собственного периода полувывода (полураспада) этого стероида из организма.
Как правило, чем длиннее эфирная цепочка, тем меньше водорастворимость эфира стероида, он медленнее начинает действовать, но имеет больший период полужизни. Кроме того, чем тяжелее цепочка, тем больше ее доля в общем весе эфира стероида, а значит, относительная концентрация самого стероида ниже.
Список основных эфиров стероидов
Название эфира и его период полураспада в организме, в сутках
Существующие эфиры стероидов
Препараты, в состав которых входит эфир стероида
Ацетат (Acetate)
Формула: C2H4O2Масса: 60.0524 г/моль Темп. плавления: 16.6 °C
3 суток
Метенолона Ацетат (Methenolone Acetate), Стенболона Ацетат (Stenbolone Acetate), Тестостерона Ацетат (Testosterone Acetate), Тренболона Ацетат (Trenbolone Acetate, Trembolone Acetate)
Примоболан (Primobolan), Анотрофин (Anatrofin), Стенболон (Stenbolone), Тренбол, Финаджект, Финаджет, Финапликс Finaject, Finajet, Trenbol
Бензонат (Benzonate)
6 суток
Эстрадиола Бензоат (Estradiol Benzonate)
Эстандрон (Estandron)
Бутират (Butyrate)
6 суток
Тестостерона Бутират (Testosterone Butyrate)
Валерат (Valerate)
7.5 суток
Эстрадиола Валерат (Estradiol Valerate)
Гексагидробензилкарбонат (Hexahydrobenzylcarbonate)
Масса: 130.1864 г/моль
12 суток
Тренболона Гексагидробензилкарбонат (Trenbolone Hexahydrobenzylcarbonate)
Параболан (Parabolan)
Гексаноат (Hexanoate)
9 суток
Тестостерона Гексаноат (Testosterone Hexanoate)
Омнадрен (Omnadren)
Гексилоксифенилпропионат (Hexyloxyphenylpropionate)
12 суток
Нандролона Гексилоксифенилпропионат (Nandrolone Hexyloxyphenylpropionate)
Анадур
Гептаноат (Heptanoate)
10.5 суток
Тестостерона Гептаноат (Testosterone Heptanoate)
Гептилат (Heptylate)
10 суток
Тестостерона Гептилат (Testosterone Heptylate)
Тестостерон терамекс (Testosterone Teramex)
Деканоат (Decanoate)
Формула: C10H20O2, Масса: 172.24 г/моль
15 суток
Тестостерона Деканоат (Testosterone Decanoate), Нандролона Деканоат (Nandrolone Decanoate)
Сустанон (Sustanon), Анаболин, Дека-Дуболин, Дека-Дураболин, Дека-Дурабол, Еболан, Нурецан, Ретаболил, Стероболин, Туринабол Депо, Циремилон, Экстраболин, Элпихормо, Anaboline, Jebolan, Deca-Durabolin, Deca-Durabol, Deca-Durabolin, Elpihormo, Extraboline, Nurezan, Retabolil, Sterobolin, Turinabol Depot, Ziremilon
Изогексаноат (Isohexanoate)
9 суток
Тестостерона Изогексаноат (Testosterone Isohexanoate)
Омнадрен (Omnadren)
Изокапроат (Isocaproate)
Формула: C6H12O2, Масса: 116,14 г/моль
9 суток
Тестостерона Изокапроат (Testosterone Isocaproate)
Сустанон, Омнадрен (новый), Эстандрон, Sustanon, Omnadren, Estandron
Капроат (Caproate)
Формула: C6H12O2, Масса: 116,14 г/моль
9 суток
Тестостерона Капроат (Testosterone Caproate)
Омнадрен (новый), Omnadren
Лаурат (Laurate)
Формула: C12H24O2, Масса: 200,29 г/моль
17 суток
Нандролона Лаурат (Nandrolone Laurate)
Лаураболин
Нонаноат (Nonanoate)
13.5 суток
Октаноат (Octanoate)
12 суток
Пропионат (Propionate)
Формула: C3H6O2, Масса: 74.0792 г/моль
4.5 суток
Андростенедиола Дипропионат (Androstenediol Di-Propionate), Дромастанолона Дипропионат (Dromastanolone Di-Propionate), Дростанолона Пропионат (Drostanolone Propionate), Нандролона Пропионат (Nandrolone Propionate), Тестостерона Пропионат (Testosterone Propionate), Метиландростенедиола Дипропионат(Methylandrostenediol Di-Propionate)
Дролбан, Мастабол, Мастерен, Мастерид, Мастизоль, Мастерил, Мастерон, Метолон, Пермастрил, Drolban, Mastabol, Masterid, Masteril, Masteron, Masterone, Metholone, Permastril, Аговирин, Андролан, Андрофон-Рихт, Вирормон, Нео-Номбреол, Омнадрен, Примотестон Депо, Сустанон, Тестенон, Тестовирон Депо, Тестостерон пропионикум, Тестовирон, Тестопин, Тестэнат, Эстандрон, Аквеоус, Метандриол, Acverous, Methandriol
Ундеканоат (Undeconoate)
Формула: C11H22O2, Масса: 186,26 г/моль
16.5 суток
Тестостерона Ундеканоат (Testosterone Undeconoate), Нандролона Ундеканоат (Nandrolone Undeconoate)
Андриол, Вириген, Пантестон, Равзини, Рестандол, Ундестор, Динаболон, Психоболон
Ундесиленат (Undecylenate)
Формула: C11H20O2, Масса: 186.2936 г/моль
13 суток
Болденона Ундесиленат (Boldenone Undecylenate)
Болдебал, Болденон, Венобол, Ганабол, Пэйс, Сиболин, Эквипойз Boldebal, Boldenon, Equipoise, Ganabol, Pace, Sybolin, Vebonol
Фенилпропионат (Phenylpropionate)
Формула: C9H10O2, Масса: 150.174 г/моль, Темп. плавления: 20°C
4.5 суток
Нандролона Фенилпропионат (Nandrolone Phenylpropionate), Норетандролона Фенилпропионат (Norethandrolone Phenylpropionate), Тестостерона Фенилпоропионат (Testosterone Phenylpropionate), Эстрадиола Фенилпропионат (Estradiol Phenylpropionate)
Активин, Анаболин, Андролон, Дубол, Дураболин, Нандроболин, Нероболин, Суперанаболин, Туринабол, Ферболико, Феноболин, Эквиболин, Эстандрон, Дурандрон, Омнадрен, Сустанон, Durandron, Omnadren, Sustanon
Формиат (Formiate, Formate)
1.5 суток
Тестостерона Формиат (Testosterone Formiate, Testosterone Formate)
Ципионат (Cypionate)
Формула: C8H14O2, Масса: 132.1184 г/моль
12 суток
Тестостерона Ципионат (Testosterone Cypionate), Оксаболона Ципионат(Oxabolone Cypionate), Эстрадиола Ципионат(Estradiol Cypionate)
Андроцип, Андронад, Деп Андро, Д-Тест, Деп-Тест, Деп-Тестостерон, Депотест, Дуратест, Малоджек Сип, Теста-С, Тестацип, Тестекс Лео пролонгатум, Тестодиета-Депо, Тестоджект, Тестред Ципионат, Стеранабол Депо, Стерон, Steranabol Depo, Steranabol Depot, Steranabol Ritardo, Steron
Энантат (Enanthate)
Формула: C7H14O2, Масса: 130.1864 г/моль
10.5 суток
Метенолона Энантат (Methenolone Enanthate), Тестостерона Энантат (Testosterone Enanthate)
Примоболан Депо (Primobolan Depot), Андротардия, Депо-тестостерон, Дура-Тестостерон, Примотестон Депо, Тестостерон Депо, Тестен, Тестостерона Пролонгат, Тестостовирон Депо, Тесто-Энант, Эпармон-Депот, Тестостерон Энантат
Производные стероидных гормонов
Производные стероидных гормонов получают путем структурных изменений в молекуле взятого за основу стероида. Таким образом, получают стероиды имеющие высокую степень сродства с взятым за основу стероидом, но с измененными в нужную сторону параметрами.
Алкилированием (алькилированием) называется введение в молекулы соединений алкила, например, метила CH3 (метилирование) или этила C2H5 (этилирование). Большинство оральных стероидов алкилированы по 17-альфа: к 17-ой позиции молекулы присоединена метиловая группа (СН3), что предохраняет стероид от быстрого разрушения в печени (при этом оказывая токсичное действие на нее), увеличивая период полужизни стероида до нескольких часов.
В зависимости от характера биологической активности производные стероидных гормонов разделяют на три группы: кортикоидные (кортикостероиды), анаболические андрогенные (анаболические андрогенные стероиды, ААC, АС) и эстрогенные стероидные гормоны. Однако в организме, многие производные стероидных гормонов подвержены ферментативным реакциям в стероид-продуцирующих тканях, и могут превращаться в другие стероидные гормоны, являясь в этом случае одновременно и прогормонами (прекурсорами).
Различные производные стероидных гормонов могут применяться перорально (в виде таблеток или капсул), в виде внутримышечных инъекций, а также в виде мазей (кремов или гелей) и ингаляционно (в виде спреев).
- Сообщения
- 4,193
- Реакции
- 3,289
Андрогенные гормоны
Еще в 1849 г. Бертольдом было установлено, что у петухов при кастрации наступает атрофия гребня и что, наоборот, при пересадке семенников молодым кастрированным петушкам у них восстанавливаются вторичные половые признаки, т.е. рост гребешка, голос, поведение. Отсюда был сделан вывод, что в семенниках птиц содержатся какие-то активные вещества, обусловливающие половые отличия и половую деятельность. Кох, Мур и другие авторы приготовили первые активные андрогенные экстракты, для определения активности которых предлагались различные методы. В 1927 г. было обнаружено, что активное начало андрогенов содержится не только в семенниках, но и в моче мужчин. По Вальтеру и Пецарду, тест петушиного гребня основан на регенерации утраченных у каплунов характерных признаков. По Галахеру и Коху, петушиной, или каплуньей единицей называется то количество вещества, которое, спустя 5 дней при ежедневном инъекционном введении масляного раствора, увеличивает длину гребня на 5 мм. Единицей действия также считают то наименьшее количество вещества, которое вызывает рост гребня на 15—20% («петушиная единица»). Леве и Восс предложили и другой тест, основанный на росте семенных пузырьков у кастрированных грызунов. Дегенерированные после кастрации пузырьки вновь вырастают при инъекции гормона и, таким образом, секреторная деятельность восстанавливается.
Первым андрогенным гормоном, выделенным Бутенандтом и Чернингом в 1931 г. из мужской мочи, был андростерон. Он оказался оксикетоном. Вскоре Бутенандту, Данненбауму и другим авторам удалось выделить еще один активный непредельный кетон состава С19Н28О2. Из 5 мл мочи Бутенандту удалось выделить 15 мг мужского гормона. На основании данных анализа, наличия окси- и кетогрупп, а также предположения о генетической связи гормона, названного андростероном, с холестерином ему было установлено строение андростанол-З-она-17. В 1934 г. Ружичка подтвердил это строение синтезом и определил его пространственную конфигурацию, получив ацетат андростерона, окислением 3α-ацетата холестанола, в свою очередь полученного из холестанона.
В дальнейшем Бутенандтом был предложен более эффективный метод получения андростерона из дегидроэпиандростерона. Взаимодействием последнего с пятихлористым фосфором был получен 3-хлоркетон, который после гидрирования и обменной реакции с ацетатом калия превращался в ацетат андростерона.
Несмотря на доступность андростерона, он почти не нашел практического применения, так как в 1935 г. Лакером (Нидерланды) было показано, что в семенниках быков (и других животных) содержится более активный мужской гормон, названный тестостероном.
Тестостерон активнее андростерона в 7 раз. Первый синтез тестостерона был осуществлен также Бутенандтом. При гидрировании ацетата дегидро- эпиандростерона водородом в присутствии скелетного никелевого катализатора был получен 3-ацетат-Δ5-андростендиола-3β,17β, который бензоилированием в присутствии пиридина превращен в 3β-ацетат-17-бензоат-Δ5-андростендиола, а затем частичным гидролизом ацетильной группы при температуре не выше 11° в 17-бензоат-Δ5-андростендиол-Зβ, 17β.
Окислением хромовым ангидридом, в присутствии уксусной кислоты, после предварительной защиты двойной связи бромированием и последующего дебромирования цинком получен в результате гидролиза тестостерон.
В литературе описан ряд вариантов синтеза тестостерона из дегидроэпиандростерона, андростендиона и другого исходного сырья. По методу Мамоли, дегидроэпиандростерон окисляют по Оппенауэру в андростендион, который под влиянием дрожжевых грибков восстанавливают до тестостерона.
При использовании в качестве исходного продукта андростендиона его восстанавливают литий-алюминий-гидридом до андростендиола и затем окисляют перекисью марганца в нейтральном растворе. Этот реагент окисляет селективно лишь аллильные спирты, в результате чего образуется тестостерон.
В качестве исходного сырья для синтеза тестостерона использована также Δ5-3-оксиэтиохоленовая кислота.
С помощью хлористого тионила 3-ацетат ее превращается в хлорангидрид 3-ацетоксиэтиохоленовой кислоты, затем азидом натрия (в сухом толуоле) и обработкой 60%-ной серной кислотой — в амин. После защиты двойной связи бромированием гидроксильная группа при С3 окисляется хромовой кислотой, бром отщепляется цинком и с помощью диазотирования нитритом натрия и разложения неустойчивого диазосоединения, в присутствии уксусной кислоты, он превращается в тестостерон.
Тестостерон — мелкий белый кристаллический порошок, т.пл. 166—171°, не растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, хлороформе. Применяют обычно в виде сложных эфиров — пропионата, энантата и др.
При синтезе стероидных гормонов большое значение имеет доступность исходного сырья; в этом отношении β-ситостерин, получаемый из отходов производства бумаги, является весьма перспективным. Как показали исследования Д.М. Халецкого с сотр., технология производства стероидных гормонов из β-ситостерина мало отличается от их производства из холестерина. Между тем, холестерин является дорогим сырьем животного происхождения, в то время как β-ситостерин — недефицитным и дешевым.
Тестостерон и его полусинтетические аналоги обладают способностью оказывать стимулирующее действие на синтез белков в организме (анаболический эффект). Анаболическое действие проявляют тестостерон, его эфиры, метилтестостерон. Однако у них этот эффект намного менее выражен, чем андрогенная активность. Метандриол (метиландростендиол), являющийся промежуточным продуктом синтеза метилтестостерона, проявляет слабую андрогенную и относительно более высокую анаболическую активность. Еще более избирательным анаболическим действием обладает метандиенон (метандростенолон).
Впервые Мишером, Ветштейном и Шоппом было найдено, что андрогенное действие тестостерона усиливается жирными кислотами (1936 г.); аналогичное действие наблюдается и в присутствии высших спиртов, например стеарилового спирта. Дальнейшие исследования показали, что действие тестостерона повышается также при его этерификации. В связи с этим Ружичка и Ветштейном были синтезированы эфиры муравьиной, уксусной, пропионовой, масляной и изомасляной кислот, а также пальмитиновой и стеариновой; оказалось, что первые три эфира проявляют активность (на петушином гребне) уже в дозах 20, вторые два — в дозах 60—70γ, а последние два в дозах 1000γ. Слабее действуют ароматические эфиры, например бензойной кислоты — 100γ. На основании этих данных в медицину был введен тестостерон-пропионат.
Тестостерон-пропионат
Testosteronum рropionicum. Testosteroni propionas. Тестостерон-пропионат. Δ4-андростен-3-он-17 (р)-ол-17-пропионат. С22Н32О3. М = 314,50
Синонимы: Homosteron, Perandren, Testoviron и др. Получают нагреванием тестостерона с пропионовым ангидридом при 110—114°, с последующей перекристаллизацией из метилового спирта.
Тестостерон-пропионат — белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, т.пл. 118—123°, нерастворим в воде, растворяется в спирте, эфире, растительных маслах; удельный показатель поглощения при длине волны 241 ммк не ниже 465 (с = 0,001, 95% спирт). При гидролизе препарата 1%-ным спиртовым раствором едкого кали и последующей нейтрализации соляной кислотой выделяют тестостерон с т.пл. 150—153°. При нагревании со спиртовым раствором хлоргидрата гидроксиламина, в присутствии ацетата натрия, выделяют оксим тестостерон-пропионата с т.пл. 166—171°.
Чистоту препарата определяют по отсутствию потери в весе при высушивании и прокаливании.
Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, в сухом месте, защищенном от действия света. Высшая разовая и суточная дозы — 0,05 г. Применяется при половом недоразвитии, мужском климактерии, нервных расстройствах по 0,025 г; у женщин — при нервных расстройствах, опухолях молочной железы, маточных кровотечениях и др. по 0,005—0,01 г.
Выпускают в виде 1, 2,5 и 5%-ного раствора в масле (в ампулах).
Тестостерон-энантат
Testosteronum aenanticum. Тестостерон-энантат. Δ4-андростен-3-он-17-ол-17-энантат. С20Н40О3. М = 400,6
Энантовую кислоту, т.кип. 116—118°, при 14 мм рт. ст. с помощью хлористого тионила превращают в хлорангидрид, т. кип. 65—66° при 14 мм рт. ст. и последний взаимодействием с тестостероном (в сухом пиридине и бензоле) при 50—55° в тестостерон-энантат. Для удаления избытка хлорангидрида энантовой кислоты смесь перемешивают с диэтиламиноэтанолом и выливают в раствор разбавленной соляной кислоты. После отгонки бензола получают энантат тестостерона, т.пл. 36—37,5°, удельное поглощение 390. При гидролизе спиртовым раствором едкого кали, с последующей очисткой ацетоном, температура плавления выделенного тестостерона 151—153°. Чистоту препарата определяют по отсутствию сульфатной золы и энантовой кислоты. Примесь последней определяют алкалиметрическим титрованием в спиртовой среде в присутствии индикатора фенолфталеина (содержание ее не должно превышать 0,15%).
Хранят с предосторожностью (список Б)
Применяют для тех же целей, что и тестостерон-пропионат; обладает более сильным и более длительным андрогенным действием. Вводят внутримышечно в виде 5%-ного масляного раствора по 1 мл.
Физиологическое действие андрогенов зависит от характера кислородных заместителей, но еще в большей степени от их пространственной конфигурации и характера сочленения колец в молекуле. Так, андростандион-3,17 обладает активностью 130γ, почти равной активности андростерона, а андростандиол-3α, 17ß — активностью в 20—25γ. С другой стороны, эпиандростерон в 5—6 раз менее активен, чем андростерон, а изомер последнего — тестанол-3-он-17 с цис-сочленением колец А и В вообще неактивен.
Аналогично 17-изотестостерон в 20 раз слабее тестостерона, а Δ4-андростендион слабее его лишь в 5—6 раз. Дигидротестостерон не отличается по силе действия от тестостерона, а 5-эпимер андростандиона- 3,17 с цис-сочленением колец А и В неактивен.
Высокую андрогенную активность обнаруживают дитестостерон-янтарный и глутаровый эфиры (1949), а также гликозиды и ацетали тестостерона. Полученный из тестостерон-пропионата и пропандиола-1,3 в присутствии толуол сульфокислоты тестостерон-пропионат пропандиол-(Г,3') ацеталь обнаружил пролонгированное действие; в дозах 100у он действует 22 дня на петушиный гребень, в то время как тестостерон 15 дней. Как показали Ружичка и Кэги (1937 г.), 17-р-тестостерон в 15—25 раз менее активен, чем его 17-а-изомер.
Метилтестостерон
Меlтеsтosтеrоnum. Метилтестостерон. 17-α-метилтестостерон. 17-α-метил –Δ4-андростен-3-он-17-ол. С20Н30О2. М = 302,4
Синонимы: Androral, Oraviron, Testoral и др.
Получают действием магнийбромметила на 3-ацетатдегидроэпиандростерона-17 в эфире, с последующим окислением образовавшегося 17-метиландростендиола-3,17 по Оппенауэру (циклогексаноном в присутствии изобутилата алюминия и толуола).
17-Метилтестостерон — белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, т.пл. 161—167°, без запаха, не растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, ацетоне, мало растворим в растительных маслах. Удельный показатель поглощения от 520 до 540 (с = 0,001, 95%-ный спирт) при длине волны 240 ммк. На воздухе слегка гигроскопичен. При ацетилировании уксусным ангидридом в присутствии пиридина, образует 17-ацетат-17α-метилтестостерона т.пл. 173-176°. При оксимировании гидрохлоридом гидроксиламина, в присутствии ацетата натрия в среде метилового спирта, образует 3-оксим 17-метилтестостерона, т.пл. 210—216°.
Чистоту препарата определяют по потере в весе (не более 1,5%) при высушивании до постоянного веса при 100—105° и отсутствии сульфатной золы (не более 0,1%).
Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, защищенных от действия света.
Высшая разовая доза — 0,05 г, суточная — 0,1 г.
Применяют при половом недоразвитии и функциональных нарушениях половой сферы, а также при маточных кровотечениях в предклимактерическом и климактерическом периодах.
Выпускают в таблетках по 0,005 г.
Метиландростендиол
Methylandrostendiolum. Methandriolum. Метиландростендиол. 17-α-метил-Δ5-андростен-3β-17β-диол. С20Н32О2. М = 304,48.
Синонимы: Androdiol, Metandiol, Notandron, Testodiol и др.
Является промежуточным продуктом при синтезе 17-метилтестостерона. 17-Метиландростендиол — белый кристаллический порошок. Не растворим в воде и мало в спирте, растворяется в хлороформе, пиридине и кипящем метиловом спирте, т.пл. 202—206°. Раствор препарата в 80%-ной уксусной кислоте в присутствии концентрированной серной кислоты дает на границе слоев оранжевую полосу и затем зеленовато-желтую флуоресценцию. При ацетилировании уксусным ангидридом, в присутствии пиридина, образуется ацетильное производное, т.пл. 133—136°.
Чистоту препарата определяют по отсутствию кетостероидов (0,002 г препарата растворяют в 1 мл 95%-ногоспирта и прибавляют 1 мл 95%-ного раствора м-динитробензола и 1 мл 15%-ного раствора едкого натра — спустя 1 ч раствор не должен быть темнее смеси 1 мл 95%-ного спирта с теми же реактивами).
Хранят с предосторожностью (список Б), в сухом месте, защищенном от действия света. Применяют для усиления белкового анаболизма у реконвалесцентов после тяжелых травм, операций, инфекционных и других заболеваний по 0,025—0,05 г на прием в виде таблеток. Обладая значительно меньшей андрогенной активностью, нежели метилтестостерон, препарат может применяться и в женской практике с целью повышения анаболизма, а также для уменьшения активности фолликулярного гормона в климактерическом периоде (и при раке молочной железы).
При длительном применении иногда наблюдается усиленный рост волос на лице и туловище и увеличение сальности кожи.
Определение подлинности препаратов андрогенов
Наиболее достоверно подлинность лекарственных веществ можно подтвердить рекомендуемым ФС и МФ методом ИК-спектроскопии. ИК-спектр испытуемого вещества, снятый в вазелиновом масле в области 3700-400 см-1, должен иметь полное совпадение с полосами поглощения спектра ГСО или прилагаемого к ФС рисунка спектра.
Для испытания подлинности используют реакции образования сложных эфиров и других производных указанных веществ, которые имеют стабильную температуру плавления. Так, при действии уксусным ангидридом получают моноацетаты метилтестостерона (т.пл. 173-176°С) и метандриола (т.пл. 174-180°С).
Тестостерона пропионат и метилтестостерон, содержашие в положении 3 кетонную группировку, при действии гидроксиламином образуют оксимы с температурой плавления соответственно 166-171°С и 210-216°С.
Метандиенон идентифицируют по образованию гидразона (окрашенного в оранжево-красный цвет) при взаимодействии с 2,4-динитрофенилгидразином: Аналогичную цветную реакцию дает тестостерона пропионат с изониазидом (гидразидом изоникотиновой кислоты). Образуется окрашенный в желтый цвет изоникотиноилгидразон. Реакцию используют для фотоколориметрического определения лекарственных форм тестостерона пропионата.
Тестостерона пропионат можно идентифицировать по сложноэфирной группировке, используя реакцию омыления с последующей проверкой температуры плавления выделяющегося тестостерона (150-156°С). Можно применить также реакцию образования окрашенной комплексной соли железа и пропионогидроксамовой кислоты. С помощью этой реакции можно отличить тестостерона пропионат от лекарственных веществ, не являющихся эфирами.
Для испытания на подлинность применяют (ФС) цветную реакцию на стероидные соединения с концентрированной серной кислотой. Метилтестостерон и мегандриол образуют при этом желто-оранжевое окрашивание с характерной зеленой флуоресценцией, а метандиенон — красное окрашивание. Подлинность тестостерона пропионата и метилтестостерона по МФ устанавливают с помощью ТСХ на адсорбенте кизельгур Р-1, в качестве проявителя используют раствор 4-толуолсульфоновой кислоты в этаноле. Метод ТСХ рекомендован ФС для испытания подлинности тестостерона пропионата путем сравнения с ГСО. В тех же условиях определяют примеси посторонних стероидов в четырех указанных лекарственных веществах. Испытание выполняют на пластинках «Силуфол УФ-254», используя растворы анализируемых и стандартных образцов веществ-свидетелей (или ГСО) в хлороформе. Хроматограммы после высушивания просматривают в УФ-свете при 254 нм. Наличие допустимых количеств примесей (не более 1%) оценивают по совокупности величин и интенсивности пятен испытуемого лекарственного вещества и свидетеля. В метандиеноне устанавливают наличие примеси селена (не более 0,01%) методом сжигания в кислороде с последующей спектрофотометрией продукта взаимодействия селена с 3,3-диаминобензидина тетрагидрохлоридом в толуольном извлечении при длине волны 413 нм.
Метод УФ-спектрофотометрии ФС и МФ рекомендуют для испытания подлинности и количественного определения андрогенных и анаболических лекарственных веществ. Растворы в этаноле имеют максимумы поглощения у тестостерона пропионата при длине волны 240 нм, метилтестостерона — при 241 нм, метандиенона — при 245 нм. В метандриоле определяют светопоглощающие примеси, измеряя оптическую плотность (не более 0,5) 0,5%-ного раствора испытуемого вещества в этаноле при длине волны 240 нм. В соответствии с требованиями ФС в максимумах поглощения выполняют спектрофотометрическое определение указанных лекарственных веществ, используя растворитель этанол, который служит также раствором сравнения. Расчет содержания выполняют по удельному показателю поглощения (метилтестостерон — 540; метандиенон — 516) или по ГСО (тестостерона пропионат).
Метандриол количественно определяют (по ФС) поляриметрическим методом. Измеряют величину угла вращения спиртового раствора навески и рассчитывают содержание метандриола по величине удельного вращения.
Для надежной идентификации андрогенных и анаболических стероидов были использованы Н-ЯМР и масс-спектры. Выявлены химические сдвиги стандартных синглетных сигналов протонов С-18 и С-19, а также основные и характеристические ионы масс-спектров, полученных методом электронного удара. Для количественного определения применен также метод ВЭЖХ (Э.С. Матыев, А.П. Арзамасцев).
Андрогенные и анаболические стероидные лекарственные вещества хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги, под влиянием которых они могут постепенно разлагаться.
Еще в 1849 г. Бертольдом было установлено, что у петухов при кастрации наступает атрофия гребня и что, наоборот, при пересадке семенников молодым кастрированным петушкам у них восстанавливаются вторичные половые признаки, т.е. рост гребешка, голос, поведение. Отсюда был сделан вывод, что в семенниках птиц содержатся какие-то активные вещества, обусловливающие половые отличия и половую деятельность. Кох, Мур и другие авторы приготовили первые активные андрогенные экстракты, для определения активности которых предлагались различные методы. В 1927 г. было обнаружено, что активное начало андрогенов содержится не только в семенниках, но и в моче мужчин. По Вальтеру и Пецарду, тест петушиного гребня основан на регенерации утраченных у каплунов характерных признаков. По Галахеру и Коху, петушиной, или каплуньей единицей называется то количество вещества, которое, спустя 5 дней при ежедневном инъекционном введении масляного раствора, увеличивает длину гребня на 5 мм. Единицей действия также считают то наименьшее количество вещества, которое вызывает рост гребня на 15—20% («петушиная единица»). Леве и Восс предложили и другой тест, основанный на росте семенных пузырьков у кастрированных грызунов. Дегенерированные после кастрации пузырьки вновь вырастают при инъекции гормона и, таким образом, секреторная деятельность восстанавливается.
Первым андрогенным гормоном, выделенным Бутенандтом и Чернингом в 1931 г. из мужской мочи, был андростерон. Он оказался оксикетоном. Вскоре Бутенандту, Данненбауму и другим авторам удалось выделить еще один активный непредельный кетон состава С19Н28О2. Из 5 мл мочи Бутенандту удалось выделить 15 мг мужского гормона. На основании данных анализа, наличия окси- и кетогрупп, а также предположения о генетической связи гормона, названного андростероном, с холестерином ему было установлено строение андростанол-З-она-17. В 1934 г. Ружичка подтвердил это строение синтезом и определил его пространственную конфигурацию, получив ацетат андростерона, окислением 3α-ацетата холестанола, в свою очередь полученного из холестанона.
В дальнейшем Бутенандтом был предложен более эффективный метод получения андростерона из дегидроэпиандростерона. Взаимодействием последнего с пятихлористым фосфором был получен 3-хлоркетон, который после гидрирования и обменной реакции с ацетатом калия превращался в ацетат андростерона.
Несмотря на доступность андростерона, он почти не нашел практического применения, так как в 1935 г. Лакером (Нидерланды) было показано, что в семенниках быков (и других животных) содержится более активный мужской гормон, названный тестостероном.
Тестостерон активнее андростерона в 7 раз. Первый синтез тестостерона был осуществлен также Бутенандтом. При гидрировании ацетата дегидро- эпиандростерона водородом в присутствии скелетного никелевого катализатора был получен 3-ацетат-Δ5-андростендиола-3β,17β, который бензоилированием в присутствии пиридина превращен в 3β-ацетат-17-бензоат-Δ5-андростендиола, а затем частичным гидролизом ацетильной группы при температуре не выше 11° в 17-бензоат-Δ5-андростендиол-Зβ, 17β.
Окислением хромовым ангидридом, в присутствии уксусной кислоты, после предварительной защиты двойной связи бромированием и последующего дебромирования цинком получен в результате гидролиза тестостерон.
В литературе описан ряд вариантов синтеза тестостерона из дегидроэпиандростерона, андростендиона и другого исходного сырья. По методу Мамоли, дегидроэпиандростерон окисляют по Оппенауэру в андростендион, который под влиянием дрожжевых грибков восстанавливают до тестостерона.
При использовании в качестве исходного продукта андростендиона его восстанавливают литий-алюминий-гидридом до андростендиола и затем окисляют перекисью марганца в нейтральном растворе. Этот реагент окисляет селективно лишь аллильные спирты, в результате чего образуется тестостерон.
В качестве исходного сырья для синтеза тестостерона использована также Δ5-3-оксиэтиохоленовая кислота.
С помощью хлористого тионила 3-ацетат ее превращается в хлорангидрид 3-ацетоксиэтиохоленовой кислоты, затем азидом натрия (в сухом толуоле) и обработкой 60%-ной серной кислотой — в амин. После защиты двойной связи бромированием гидроксильная группа при С3 окисляется хромовой кислотой, бром отщепляется цинком и с помощью диазотирования нитритом натрия и разложения неустойчивого диазосоединения, в присутствии уксусной кислоты, он превращается в тестостерон.
Тестостерон — мелкий белый кристаллический порошок, т.пл. 166—171°, не растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, хлороформе. Применяют обычно в виде сложных эфиров — пропионата, энантата и др.
При синтезе стероидных гормонов большое значение имеет доступность исходного сырья; в этом отношении β-ситостерин, получаемый из отходов производства бумаги, является весьма перспективным. Как показали исследования Д.М. Халецкого с сотр., технология производства стероидных гормонов из β-ситостерина мало отличается от их производства из холестерина. Между тем, холестерин является дорогим сырьем животного происхождения, в то время как β-ситостерин — недефицитным и дешевым.
Тестостерон и его полусинтетические аналоги обладают способностью оказывать стимулирующее действие на синтез белков в организме (анаболический эффект). Анаболическое действие проявляют тестостерон, его эфиры, метилтестостерон. Однако у них этот эффект намного менее выражен, чем андрогенная активность. Метандриол (метиландростендиол), являющийся промежуточным продуктом синтеза метилтестостерона, проявляет слабую андрогенную и относительно более высокую анаболическую активность. Еще более избирательным анаболическим действием обладает метандиенон (метандростенолон).
Впервые Мишером, Ветштейном и Шоппом было найдено, что андрогенное действие тестостерона усиливается жирными кислотами (1936 г.); аналогичное действие наблюдается и в присутствии высших спиртов, например стеарилового спирта. Дальнейшие исследования показали, что действие тестостерона повышается также при его этерификации. В связи с этим Ружичка и Ветштейном были синтезированы эфиры муравьиной, уксусной, пропионовой, масляной и изомасляной кислот, а также пальмитиновой и стеариновой; оказалось, что первые три эфира проявляют активность (на петушином гребне) уже в дозах 20, вторые два — в дозах 60—70γ, а последние два в дозах 1000γ. Слабее действуют ароматические эфиры, например бензойной кислоты — 100γ. На основании этих данных в медицину был введен тестостерон-пропионат.
Тестостерон-пропионат
Testosteronum рropionicum. Testosteroni propionas. Тестостерон-пропионат. Δ4-андростен-3-он-17 (р)-ол-17-пропионат. С22Н32О3. М = 314,50
Синонимы: Homosteron, Perandren, Testoviron и др. Получают нагреванием тестостерона с пропионовым ангидридом при 110—114°, с последующей перекристаллизацией из метилового спирта.
Тестостерон-пропионат — белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, т.пл. 118—123°, нерастворим в воде, растворяется в спирте, эфире, растительных маслах; удельный показатель поглощения при длине волны 241 ммк не ниже 465 (с = 0,001, 95% спирт). При гидролизе препарата 1%-ным спиртовым раствором едкого кали и последующей нейтрализации соляной кислотой выделяют тестостерон с т.пл. 150—153°. При нагревании со спиртовым раствором хлоргидрата гидроксиламина, в присутствии ацетата натрия, выделяют оксим тестостерон-пропионата с т.пл. 166—171°.
Чистоту препарата определяют по отсутствию потери в весе при высушивании и прокаливании.
Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, в сухом месте, защищенном от действия света. Высшая разовая и суточная дозы — 0,05 г. Применяется при половом недоразвитии, мужском климактерии, нервных расстройствах по 0,025 г; у женщин — при нервных расстройствах, опухолях молочной железы, маточных кровотечениях и др. по 0,005—0,01 г.
Выпускают в виде 1, 2,5 и 5%-ного раствора в масле (в ампулах).
Тестостерон-энантат
Testosteronum aenanticum. Тестостерон-энантат. Δ4-андростен-3-он-17-ол-17-энантат. С20Н40О3. М = 400,6
Энантовую кислоту, т.кип. 116—118°, при 14 мм рт. ст. с помощью хлористого тионила превращают в хлорангидрид, т. кип. 65—66° при 14 мм рт. ст. и последний взаимодействием с тестостероном (в сухом пиридине и бензоле) при 50—55° в тестостерон-энантат. Для удаления избытка хлорангидрида энантовой кислоты смесь перемешивают с диэтиламиноэтанолом и выливают в раствор разбавленной соляной кислоты. После отгонки бензола получают энантат тестостерона, т.пл. 36—37,5°, удельное поглощение 390. При гидролизе спиртовым раствором едкого кали, с последующей очисткой ацетоном, температура плавления выделенного тестостерона 151—153°. Чистоту препарата определяют по отсутствию сульфатной золы и энантовой кислоты. Примесь последней определяют алкалиметрическим титрованием в спиртовой среде в присутствии индикатора фенолфталеина (содержание ее не должно превышать 0,15%).
Хранят с предосторожностью (список Б)
Применяют для тех же целей, что и тестостерон-пропионат; обладает более сильным и более длительным андрогенным действием. Вводят внутримышечно в виде 5%-ного масляного раствора по 1 мл.
Физиологическое действие андрогенов зависит от характера кислородных заместителей, но еще в большей степени от их пространственной конфигурации и характера сочленения колец в молекуле. Так, андростандион-3,17 обладает активностью 130γ, почти равной активности андростерона, а андростандиол-3α, 17ß — активностью в 20—25γ. С другой стороны, эпиандростерон в 5—6 раз менее активен, чем андростерон, а изомер последнего — тестанол-3-он-17 с цис-сочленением колец А и В вообще неактивен.
Аналогично 17-изотестостерон в 20 раз слабее тестостерона, а Δ4-андростендион слабее его лишь в 5—6 раз. Дигидротестостерон не отличается по силе действия от тестостерона, а 5-эпимер андростандиона- 3,17 с цис-сочленением колец А и В неактивен.
Высокую андрогенную активность обнаруживают дитестостерон-янтарный и глутаровый эфиры (1949), а также гликозиды и ацетали тестостерона. Полученный из тестостерон-пропионата и пропандиола-1,3 в присутствии толуол сульфокислоты тестостерон-пропионат пропандиол-(Г,3') ацеталь обнаружил пролонгированное действие; в дозах 100у он действует 22 дня на петушиный гребень, в то время как тестостерон 15 дней. Как показали Ружичка и Кэги (1937 г.), 17-р-тестостерон в 15—25 раз менее активен, чем его 17-а-изомер.
Метилтестостерон
Меlтеsтosтеrоnum. Метилтестостерон. 17-α-метилтестостерон. 17-α-метил –Δ4-андростен-3-он-17-ол. С20Н30О2. М = 302,4
Синонимы: Androral, Oraviron, Testoral и др.
Получают действием магнийбромметила на 3-ацетатдегидроэпиандростерона-17 в эфире, с последующим окислением образовавшегося 17-метиландростендиола-3,17 по Оппенауэру (циклогексаноном в присутствии изобутилата алюминия и толуола).
17-Метилтестостерон — белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, т.пл. 161—167°, без запаха, не растворим в воде, растворяется в спирте, эфире, ацетоне, мало растворим в растительных маслах. Удельный показатель поглощения от 520 до 540 (с = 0,001, 95%-ный спирт) при длине волны 240 ммк. На воздухе слегка гигроскопичен. При ацетилировании уксусным ангидридом в присутствии пиридина, образует 17-ацетат-17α-метилтестостерона т.пл. 173-176°. При оксимировании гидрохлоридом гидроксиламина, в присутствии ацетата натрия в среде метилового спирта, образует 3-оксим 17-метилтестостерона, т.пл. 210—216°.
Чистоту препарата определяют по потере в весе (не более 1,5%) при высушивании до постоянного веса при 100—105° и отсутствии сульфатной золы (не более 0,1%).
Хранят с предосторожностью (список Б), в хорошо закупоренных банках, защищенных от действия света.
Высшая разовая доза — 0,05 г, суточная — 0,1 г.
Применяют при половом недоразвитии и функциональных нарушениях половой сферы, а также при маточных кровотечениях в предклимактерическом и климактерическом периодах.
Выпускают в таблетках по 0,005 г.
Метиландростендиол
Methylandrostendiolum. Methandriolum. Метиландростендиол. 17-α-метил-Δ5-андростен-3β-17β-диол. С20Н32О2. М = 304,48.
Синонимы: Androdiol, Metandiol, Notandron, Testodiol и др.
Является промежуточным продуктом при синтезе 17-метилтестостерона. 17-Метиландростендиол — белый кристаллический порошок. Не растворим в воде и мало в спирте, растворяется в хлороформе, пиридине и кипящем метиловом спирте, т.пл. 202—206°. Раствор препарата в 80%-ной уксусной кислоте в присутствии концентрированной серной кислоты дает на границе слоев оранжевую полосу и затем зеленовато-желтую флуоресценцию. При ацетилировании уксусным ангидридом, в присутствии пиридина, образуется ацетильное производное, т.пл. 133—136°.
Чистоту препарата определяют по отсутствию кетостероидов (0,002 г препарата растворяют в 1 мл 95%-ногоспирта и прибавляют 1 мл 95%-ного раствора м-динитробензола и 1 мл 15%-ного раствора едкого натра — спустя 1 ч раствор не должен быть темнее смеси 1 мл 95%-ного спирта с теми же реактивами).
Хранят с предосторожностью (список Б), в сухом месте, защищенном от действия света. Применяют для усиления белкового анаболизма у реконвалесцентов после тяжелых травм, операций, инфекционных и других заболеваний по 0,025—0,05 г на прием в виде таблеток. Обладая значительно меньшей андрогенной активностью, нежели метилтестостерон, препарат может применяться и в женской практике с целью повышения анаболизма, а также для уменьшения активности фолликулярного гормона в климактерическом периоде (и при раке молочной железы).
При длительном применении иногда наблюдается усиленный рост волос на лице и туловище и увеличение сальности кожи.
Определение подлинности препаратов андрогенов
Наиболее достоверно подлинность лекарственных веществ можно подтвердить рекомендуемым ФС и МФ методом ИК-спектроскопии. ИК-спектр испытуемого вещества, снятый в вазелиновом масле в области 3700-400 см-1, должен иметь полное совпадение с полосами поглощения спектра ГСО или прилагаемого к ФС рисунка спектра.
Для испытания подлинности используют реакции образования сложных эфиров и других производных указанных веществ, которые имеют стабильную температуру плавления. Так, при действии уксусным ангидридом получают моноацетаты метилтестостерона (т.пл. 173-176°С) и метандриола (т.пл. 174-180°С).
Тестостерона пропионат и метилтестостерон, содержашие в положении 3 кетонную группировку, при действии гидроксиламином образуют оксимы с температурой плавления соответственно 166-171°С и 210-216°С.
Метандиенон идентифицируют по образованию гидразона (окрашенного в оранжево-красный цвет) при взаимодействии с 2,4-динитрофенилгидразином: Аналогичную цветную реакцию дает тестостерона пропионат с изониазидом (гидразидом изоникотиновой кислоты). Образуется окрашенный в желтый цвет изоникотиноилгидразон. Реакцию используют для фотоколориметрического определения лекарственных форм тестостерона пропионата.
Тестостерона пропионат можно идентифицировать по сложноэфирной группировке, используя реакцию омыления с последующей проверкой температуры плавления выделяющегося тестостерона (150-156°С). Можно применить также реакцию образования окрашенной комплексной соли железа и пропионогидроксамовой кислоты. С помощью этой реакции можно отличить тестостерона пропионат от лекарственных веществ, не являющихся эфирами.
Для испытания на подлинность применяют (ФС) цветную реакцию на стероидные соединения с концентрированной серной кислотой. Метилтестостерон и мегандриол образуют при этом желто-оранжевое окрашивание с характерной зеленой флуоресценцией, а метандиенон — красное окрашивание. Подлинность тестостерона пропионата и метилтестостерона по МФ устанавливают с помощью ТСХ на адсорбенте кизельгур Р-1, в качестве проявителя используют раствор 4-толуолсульфоновой кислоты в этаноле. Метод ТСХ рекомендован ФС для испытания подлинности тестостерона пропионата путем сравнения с ГСО. В тех же условиях определяют примеси посторонних стероидов в четырех указанных лекарственных веществах. Испытание выполняют на пластинках «Силуфол УФ-254», используя растворы анализируемых и стандартных образцов веществ-свидетелей (или ГСО) в хлороформе. Хроматограммы после высушивания просматривают в УФ-свете при 254 нм. Наличие допустимых количеств примесей (не более 1%) оценивают по совокупности величин и интенсивности пятен испытуемого лекарственного вещества и свидетеля. В метандиеноне устанавливают наличие примеси селена (не более 0,01%) методом сжигания в кислороде с последующей спектрофотометрией продукта взаимодействия селена с 3,3-диаминобензидина тетрагидрохлоридом в толуольном извлечении при длине волны 413 нм.
Метод УФ-спектрофотометрии ФС и МФ рекомендуют для испытания подлинности и количественного определения андрогенных и анаболических лекарственных веществ. Растворы в этаноле имеют максимумы поглощения у тестостерона пропионата при длине волны 240 нм, метилтестостерона — при 241 нм, метандиенона — при 245 нм. В метандриоле определяют светопоглощающие примеси, измеряя оптическую плотность (не более 0,5) 0,5%-ного раствора испытуемого вещества в этаноле при длине волны 240 нм. В соответствии с требованиями ФС в максимумах поглощения выполняют спектрофотометрическое определение указанных лекарственных веществ, используя растворитель этанол, который служит также раствором сравнения. Расчет содержания выполняют по удельному показателю поглощения (метилтестостерон — 540; метандиенон — 516) или по ГСО (тестостерона пропионат).
Метандриол количественно определяют (по ФС) поляриметрическим методом. Измеряют величину угла вращения спиртового раствора навески и рассчитывают содержание метандриола по величине удельного вращения.
Для надежной идентификации андрогенных и анаболических стероидов были использованы Н-ЯМР и масс-спектры. Выявлены химические сдвиги стандартных синглетных сигналов протонов С-18 и С-19, а также основные и характеристические ионы масс-спектров, полученных методом электронного удара. Для количественного определения применен также метод ВЭЖХ (Э.С. Матыев, А.П. Арзамасцев).
Андрогенные и анаболические стероидные лекарственные вещества хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги, под влиянием которых они могут постепенно разлагаться.
